慢性淋巴淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是西方国家成人最常见的血液肿瘤之一。目前免疫化疗是CLL/SLL的主要治疗方式，但因其复发率较高、缓解时间短及其显著的毒副作用限制了在CLL/SLL的应用。存在高危遗传学特征如IGHV未突变、del(17p)、del(11q)和TP53突变患者，其无进展生存PFS较无高危遗传学特征患者短。

伊布替尼（ibrutinib）是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已被批准用于CLL/SLL的单药治疗。1b/2期临床试验PCYC-1102显示，伊布替尼单药在复发/难治（R/R）CLL/SLL和症状性初治CLL/SLL患者中有效率高、缓解时间长、毒副反应小的特点。PCYC-1102及其延伸试验PCYC-1103的3年随访结果显示，伊布替尼治疗CLL/SLL的总体反应（ORR）率为89% ，完全缓解（CR）率为11%。O’Brien等继续随访了PCYC-1102/1103的患者，重点观察了高危患者疗效、疗效影响因素、疗效质量及毒副作用，其研究结果近期发表在Blood上。 

共纳入患者132例，其中初治患者31例，难治复发患者101例。中位年龄68岁。肿瘤型患者（肿块≥5cm）占46%。具有高危遗传学特征患者的比例较高，IGHV未突变、复杂核型、伴del(17p)异常和伴del(11q)分别占71%、31%、27%和27%。难治复发患者的中位前期治疗种类数为4（1-12）。 

在初治患者中，伊布替尼中位治疗时间65个月，77%的患者治疗超过4年。导致中断治疗的最常见原因为不良反应（19%）和疾病进展（6%）。导致治疗中断的不良反应有疲劳、病毒感染、恶性肿瘤、皮疹瘙痒、皮肤病变和高血压（各1例）。有13%患者因不良反应进行药物减量。随访5年，55%的患者仍在接受治疗。 

在复发/难治的患者中，中位治疗时间为39个月，39%的患者持续治疗时间超过4年。难治复发伴del(17p)患者的中位治疗时间为24（0.3-73）个月。72%的患者因疾病进展或不良反应停止治疗，其中这类不良反应包括败血症、腹泻、硬膜下血肿和心房颤动。随访5年，28%的患者仍在接受治疗。

肺炎、中性粒细胞减少、血小板减少、房纤颤以等不良反应在难治复发患者发生率高于初治患者。伊布替尼治疗相关的3级别以上的血细胞减少如中性粒细胞减少和血小板减少，常见于治疗后一年内，并随治疗时间延长而减少。 

随访5年，ORR率为89%。初治患者和难治复发患者的中位疗效维持时间分别为72.8个月和57个月。初治患者CR率高于难治复发患者（29% vs. 10%）。随着治疗时间延长，获得CR的患者比例增高，初治患者CR比例增高程度高于难治复发患者（图1A）。77例（58%）最初获得部分缓解伴淋巴细胞增高（PR-L）的患者，有13例（17%）获得CR或CR伴骨髓不完全恢复，60例（78%）获得部分缓解（PR）。 

中位治疗时间为61.5（0.7-75.2）个月，初治患者的中位PFS未达到，难治复发患者的中位PFS为51个月（图1B）。5年随访结束时，初治患者只有3%出现疾病进展，而难治复发患者中有36%出现疾病进展。初治患者和难治复发患者的5年PFS率分别为92%和44%。初治患者和难治复发患者的中位OS均未达到（图1C）。初治患者的5年OS率为92%，难治复发患者的5年OS率为60%。

图1  患者疗效（A）初治患者随时间的最佳疗效；（B）初治患者和难治复发患者的PFS；（C）初治患者和难治复发患者的OS。Cri：完全缓解伴骨髓不完全恢复。

伴del(17p)难治复发患者的ORR率为79%，中位疗效维持时间31个月。而不伴高危遗传学特征的难治复发患者的ORR率超过80%（图2A）。伴del(11q)或复杂核型的患者疗效维持时间较短，伴del(11q)患者的中位疗效维持时间为39个月，复杂核型患者中位疗效维持时间为31个月。难治复发患者中，伴del (17p)的患者中位OS和PFS最短（分别为26个月和57个月）；伴del(11q)难治复发患者的中位PFS为51个月，中位OS未达到（图2B-C）。伴复杂核型难治复发患者的中位PFS和OS较无复杂核型短（图2D-E）。 

图2  难治复发患者的疗效及预后（A）伴高危遗传特征患者的最佳疗效；（B）伴染色体异常患者的PFS；（C）伴染色体异常患者的OS；（D）有/无复杂核型患者的PFS；（E）有/无复杂核型患者的OS。 

IGHV未突变患者ORR率为81%，IGHV突变患者ORR率为90%。IGHV未突变和IGHV突变难治复发患者的疗效维持时间分别为50个月和未达到，中位PFS分别为43个月和63个月（图3A），中位OS均为未达到（图3B）。 

图3  IGHV 未突变和IGHV 突变的难治复发患者的预后（A）IGHV 未突变和IGHV 突变的难治复发患者的预PFS ；（B）IGHV 未突变和IGHV 突变的难治复发患者OS。

接受过1-3线治疗患者ORR率较接受过4线治疗患者高（93% vs. 87%），疗效维持时间长（62个月 vs. 37个月），中位PFS长（63个月 vs. 39个月，图5A），中位OS长（图5B）。非肿块型（肿块＜5cm）患者PFS和OS较非肿块型（肿块≥5cm）患者长。

图4  根据前期治疗种类分类的患者预后 （A）根据前期治疗种类分类的患者PFS；（B）根据前期治疗种类分类的患者OS。 

对影响PFS的因素进行分析，单因素分析显示β2微球蛋白＞3.5 mg/L、肿块≥5cm、伴del(17p)异常、前期治疗较多（≥4线治疗）和复杂核型的患者PFS较短；多因素分析显示，伴del(17p)异常和较多前期治疗是影响难治复发患者PFS的独立预后因素。

对影响OS的因素进行分析，单因素分析显示肿块≥5cm、伴del(17p)异常、前期治疗较多（≥4线治疗）和复杂核型的患者OS较短；多因素分析显示，伴del(17p)异常和前期治疗较多（≥4线治疗）是影响难治复发患者OS的独立预后因素。

伊布替尼单药长期治疗持续有效，对具有高危遗传学特征的患者也有一定疗效，且不良反应可控，为BTK抑制剂治疗CLL/SLL提供了有效依据。