近年来，为了攻克多发性骨髓瘤（MM）难以治愈的问题，聚焦MM生物学特点的探索不断深入。越来越多的研究揭示，MM基因组高度不稳定的内部特征和对微环境高度依赖的外部特性是MM难以治愈的两大原因，其中MM克隆异质性和克隆演变已成为当下基础和临床医学领域共同关注的热点。

在首届“POMY&JPAC论坛·多发性骨髓瘤问与答”盛会中，大会执行主席、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授聚焦“克隆内部异质性及克隆演变对骨髓瘤的治疗产生哪些影响”这一热点话题，带来了精彩的专题汇报，分享研究心得，解读前沿新知，展望发展未来。本文整理学术汇报精要如下，以飨读者。

追本溯源，重新审视MM治疗困境

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“内外”交困，MM难以治愈的原因

MM是恶性浆细胞克隆性增殖所致的疾病，在MM内部特征方面，基因组的高度不稳定导致了克隆内部异质性，因此MM患者体内的肿瘤细胞存在不同的克隆亚群。在治疗初期，有的克隆亚群对化疗敏感，有的克隆亚群则不敏感。随着治疗的进展，患者体内的克隆构成会发生改变，即所谓的克隆演变，产生具有耐药性的新克隆，成为了疾病复发/进展的根源。

在MM外部特性方面，免疫抑制微环境是MM发生克隆演变的重要因素。免疫抑制微环境一方面能够保护肿瘤细胞，促进免疫逃逸；另一方面还可通过限制免疫治疗的疗效，使得机体免疫难以清除残留的肿瘤细胞。MM内部特征和外部特性的双重作用使得患者整个病程中不断发生克隆演变，成为了 MM难以治愈的非常重要的原因。

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 以“动态”视角，再看MM复发的本质

MM克隆异质性和克隆演变是疾病复发的重要原因。MM患者在初诊时，体内就已存在多个克隆亚群，这些克隆亚群在抗肿瘤治疗的过程中相互竞争，此起彼伏；此外，克隆演变的过程中，还会出现新的克隆亚群，克隆构成的改变筛选出最有生长优势的克隆，并最终导致了治疗后疾病的复发。

同一例MM患者在初诊、复发和死亡等不同阶段，肿瘤的克隆亚群结构是不一样的。因此，摒弃传统的静态视角，采用动态的观点来看待和评估MM，有助于我们更好地理解MM疾病动态发展的过程和复发的本质。

有的放矢，MM治疗策略精进之道

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NDMM联合用药的优化

对于初诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者而言，联合用药能够更大程度地消灭体内存在的不同克隆亚群，从而提高临床疗效。

假设一例患者体内存在上图中的5种克隆亚群，其中4种克隆亚群对某种药物敏感，还有1种克隆亚群耐药。这种情况下，单一的药物虽然能够杀死4种药物敏感的克隆亚群，但同时也“培养”了剩下的1种耐药克隆亚群，而这群耐药克隆亚群可能在后续的疾病进程中转变为优势克隆亚群，这对患者的预后非常不利。

因此，联合用药已成为目前NDMM患者的标准治疗，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和糖皮质激素构成了MM一线治疗的标准三药联合方案。其中，VRd方案（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）是NDMM使用最多的联合方案之一，随着单克隆抗体类药物的问世，在CD38单抗等新型药物的有力加持下，以Isa-RVd（Isatuximab+RVd）四药联合方案为代表的创新方案的探索有望进一步提升NDMM患者的获益。

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MM靶向/免疫治疗的挑战和机遇

虽然MM已被证实有非常多的疾病相关基因突变，包括NRAS、KRAS、BRAF突变等等，但具有确切疗效的靶向治疗手段仍在探索中。靶向治疗迟迟未能在MM治疗取得突破性进展，其中一个重要原因就是MM肿瘤细胞的克隆内部异质性。

应当明确的是，当MM患者检测出某种基因突变时，说明其体内的肿瘤细胞中可以检测到这种基因突变，但并不代表其体内的肿瘤细胞100%携带这种基因突变；事实上，患者体内甚至可能只有少部分肿瘤细胞携带了这种突变。因此，针对某种基因突变的靶向治疗仅仅只能杀死MM患者体内的部分肿瘤细胞，难以达到满意的临床疗效。

与靶向治疗相比，MM免疫治疗面临的挑战则小得多。虽然MM患者体内不同的克隆亚群具有不同的遗传学异常，但肿瘤细胞表面表达的BCMA、CD38、CD138等分子标志的差别并不大，因此免疫治疗是当前MM精准治疗的重要突破口，其发展前景也更为广阔。

循证前行，助力MM诊疗实践革新

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MRD评估应保“质”保“量”

在MM诊疗领域，传统的微小残留病（MRD）检测仅仅关注了残留肿瘤细胞的数目，而未重视残留肿瘤细胞的生物学行为即肿瘤细胞的“质量”，具有一定的局限性。

临床实践中，我们常常会观察到一些MRD阴性的患者即使体内残留的肿瘤细胞数量很低，但仍出现比较早的复发。事实上，这类患者体内虽然残留肿瘤细胞的数量减少了，但残留的肿瘤细胞往往携带了高危的遗传学异常而“质量”欠佳。因此，除了现有的MRD检测手段外，临床还需要探索新的研究方法来确定残留肿瘤细胞的生物学行为特性，从而更全面地评估患者的治疗效果和临床预后，指导临床治疗策略的优化。

同时，MM克隆演变是一个逐渐发展、动态演变的过程，明确不同阶段肿瘤细胞的生物学行为有助于实现疾病复发的早期干预。期待未来能够通过更全面的MRD评估手段，将MRD的残留肿瘤细胞遗传学异常与初诊时进行比较，有效预测患者克隆演变发生的模式，更早期地预判患者的疾病复发风险，从而更好地指导那些存在复发高危风险患者的干预措施。

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新药时代，克隆演变引领排兵布阵新方向

随着越来越多新型药物获批进入MM临床实践，为进一步提升患者临床获益，如何合理排兵布阵、优化治疗策略是每个临床医生都需要考量的问题。

目前基于生化指标、肿瘤细胞遗传学异常等的危险分层体系虽然能够较好地预测MM患者预后，但MM克隆内部异质性及克隆演变的存在，仍可能使传统的分层体系误判病情，或不能匹配准确的分层治疗策略。

MM克隆演变模式通常与特定的疾病危险分层相关，并且有助于临床医生明确疾病多层次的动态发展过程，在指导治疗药物选择方面具有很大的探索潜力和研究价值。但目前克隆演变的临床检测尚比较困难，克隆演变模式与临床药物使用相结合的研究数据也相对缺乏。

展望未来，我们仍需要开展更多的研究，在探索克隆演变行之有效的检测手段的同时，进一步丰富基于克隆演变指导临床决策的高水平循证医学证据，从MM危险分层、治疗时机、治疗策略等多个维度充分挖掘克隆演变的临床价值，优化MM诊疗策略。

CRC：MED-ONC-CN-3022

Approved Date：2022-06-16

专家介绍

安刚

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

•中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）；国家血液系统疾病临床医学研究中心实验血液学国家重点实验室；博士，主任医师，副教授，硕士生导师，实验血液学国家重点实验室Ⅱ级PI。

•主要学术任职：中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会青年理事；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书；中国抗癌协会血液肿瘤委员会秘书；天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会；天津市遗传咨询委员会委员。 

•2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后。

•以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、blood advances等杂志发表SCI论文20余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第九版》；主持国家自然基金两项。

•2020年度中国肿瘤青年科学家奖；天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才；天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐。

编辑 | yueli

审核 | 安刚

排版 | Winnie

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