前  言

靶向治疗被誉为癌症治疗的“导弹”，具有疗效可靠、效率高、起效快等特点，能够精准杀伤癌细胞，将正常细胞的损害降到最低。随着全球研发投入的不断增大以及国内外药物审核加速，不断有新的靶点药物被发现及进行临床研究。

在热门药物靶点研究方面，目前竞争比较激烈、同质化严重。除了众所众知的PD-1，还有哪些热门靶点是国内外创新药研发的重点呢？

全球热门靶点TOP20（数据源自药融云）

据药融云全球药物研发数据库显示，当前全球创新药研发领域排名前二十名的热门靶点依次为：EGFR、HER2、Insulin、CD3、Aβ、Calcium channel、PD-L1、CD19、COVID19 Spike glycoprotein、AR、VEGFR、GLP-1R、DRD2、NMDAR、bacterial DNA gyrase、PD-1、VGSC、ER、COX-2、TOP2。

接下来，我们将会概述部分热门药物靶点的研究进展：

EGFR：肺癌免疫治疗靶点

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的 80% 左右。现在已经发现肺癌的驱动基因达十多种，如EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF 等，EGFR 基因突变在亚洲人所患的非小细胞肺癌中最常见。

表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶受体家族，生理功能是调节上皮组织的发育和稳态。病理环境中，主要在肺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤中表达。EGFR通过激活关键的致癌信号通路，如Ras-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR，参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。靶向EGFR的药物在过去三十年里诞生出多个明星药物。

靶向EGFR的药物主要有激动剂、单抗、抑制剂，目前市面上已有一代、二代及三代靶向药，新型的四代 EGFR 靶向药正在如火如荼的研发当中。新型抗体药物形式，尤其是双抗与ADC成为新一代EGFR靶向药物研发的重要工具，一些针对多条途径的双抗药物EGFR/HER3、EGFR/cMET双抗陆续上市。EGFR靶点老而弥新，双抗、ADC乃至CAR-T等多样化的药物形式正在不断取得新的突破。

EGFR信号通路及相关靶点药物（源自参考文献）

HER2：乳腺癌免疫治疗靶点

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的 20%～25%。随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2药物的广泛应用，HER2阳性乳腺癌患者的预后出现了非常显著的改善。拉帕替尼等TKI以及T-DMI等抗体偶联药物（ADC）也陆续用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗中。

HER2是一种由ERBB2基因编码的受体酪氨酸激酶，属于四个受体家族：EGFR/HER1、HER2、HER3、HER4。HER2通过激活PI3K-Akt和Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，参与调节细胞生长、生存和分化。

HER家族成员及其信号通路（源自参考文献）

HER2靶向药除了单克隆抗体药物，目前还正在开发疫苗、抗体衍生物、酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向HER2下游信号的药物，比如多肽疫苗GP2、AE37，奈拉替尼（HER1-HER2双重抑制剂）等，都在进行HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗试验。

PD-1与PD-L1：热门免疫检查点

免疫检查点被认为是免疫细胞的“刹车系统”，具有免疫细胞表达、调节等功能，使T细胞活化水平保持在正常范围。PD-1/PD-L1和CTLA-4目前最熟知的免疫检查点。肿瘤细胞表面表达PD-L1蛋白，导致T细胞失去杀伤肿瘤细胞的活性，从而实现免疫的逃逸。

PD-1是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。可以预防自身免疫疾病，但也会防止免疫系统杀死癌细胞。

PD-L1是PD-1的配体，与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。PD-1和PD-L1结合会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。

阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞肿瘤活性，激活T细胞，杀伤肿瘤细胞。一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应。

CD3：T细胞表面标志物

CD3抗原作为T细胞表面的重要标志，由四条蛋白链（CD3γ、 CD3δ 、CD3ε、CD3ζ）组成。TCR的αβ亚基主要识别MHC分子呈递的抗原，但胞内区需要和CD3形成TCR-CD3复合物才能将刺激信号传入细胞内，CD3胞内区均含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。ITAM是启动信号级联反应所必需的，因为它们募集蛋白酪氨酸激酶、信号转导中间体和衔接分子。

靶向CD3的抗体药物通常识别形成天然异源二聚体的CD3ε，从而激活T细胞，使其行使肿瘤杀伤功能。第一个被FDA批准上市的单抗药物Muromonab就是靶向CD3ε。现在CD3研究比较热门的是双特异性抗体，临床阶段有51%（44/86）的双特异性抗体为T细胞导向的双特异性抗体，主要通过结合TCR复合物中的CD3ε激活T细胞。CAR-T细胞疗法的CAR是通过将肿瘤特异性scFv抗体与TCR相关的CD3ζ信号域或另一个来自成本刺激蛋白受体的细胞内信号域相融合而产生。

CARs的产生（源自参考文献）

CD19：炙手可热的靶点

CD19是B细胞表面的跨膜蛋白。它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是B淋巴细胞表面的一种功能受体分子，参与B细胞内Ca2+的转运，调节B细胞的活化与增殖。据不完全统计，目前全球有197个靶向CD19的新药在临床试验阶段，包括Fc工程化抗体、BiTEs、ADC、CAR-T等。

VEGFR：抗血管生成药物靶点

VEGF在肿瘤血管生成中起到关键作用，在肿瘤生命周期的所有阶段持续表达，并在实体瘤中过度表达。其受体为VEGFR ，有三个成员：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体。已证实VEGFR是肾细胞癌、胃肠道间质瘤、肝细胞癌、白血病等多种类型肿瘤的治疗靶点。

目前研发的作用于VEGF-VEGFRs通路的抗肿瘤药物主要有两类。一类是单克隆抗体，另一类是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂。全球已有14个VEGFR小分子抑制剂被批准上市，还有更多的化合物处于临床试验阶段。

Spike：新冠药物开发的主要靶点

Spike是新冠病毒进入细胞，以及人体免疫细胞识别病毒并对其进行攻击的主要靶点之一，是很多疫苗和抗体药物的靶点。刺突蛋白在病毒表面，介导病毒与受体ACE2的结合，从而帮助病毒感染细胞并产生新的病毒颗粒。关于新冠病毒进化、突变体进化、疫苗开发、药物筛选等基本是围绕Spike靶点进行的，相关文献较多，本文就不再赘叙。

2022年全球创新药热门靶点

【参考文献】

1. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1737500411968864721&;wfr=spider&for=pc

2. Remah Ali and Michael K Wendt, The paradoxical functions of EGFR during breast cancer progression. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2017

3. Sigismund, et al. Emerging functions of the EGFR in cancer. Molecular Oncology, 2018

4. Arteaga , et al. Treatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat. Rev. Clin. Oncol,  2011

5. Batlevi, et al. Novel immunotherapies in lymphoid malignancies. Nat Rev Clin Oncol, 2016

6. Drew. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.  Nat Rev Cancer, 2012

7. Yuan Huang, et al. Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica, 2020