作为有着“小癌王”之称的胆道系统恶性肿瘤（BTC），一直都是临床棘手的癌种。且随着近年来生活方式的变化，发病率逐年提升。大多患者就诊时已丧失手术根治的机会，BTC的系统治疗，一线方案一直都是以吉西他滨为基础的化疗方案，但治疗效果有限。近年来，随着基因技术的进步，更多靶点的挖掘，让BTC的二线迎来更多靶向药物，但靶点阳性率较低，且药物可及性较差，限制了临床的进一步使用。而肿瘤免疫治疗的进步，在改写诸多癌种标准治疗推荐方案之际，免疫联合化疗也迎来了BTC领域的新突破，正在逐步改写BTC的治疗格局。胆管癌一线治疗新突破，化疗+免疫的中位OS长达18个月！未来，在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗，将是BTC主要的发展趋势。本文就2022版CSCO胆道恶性肿瘤指南及NCCN指南的变动，试图追记这段脉络，以飨读者。胆道恶性肿瘤(Biliary tract carcinoma, BTC)较为少见，主要包括胆囊癌(Gallbladder cancers，GBC)和肝内外胆管癌(Cholangiocarcinomas，CC)，约占所有消化系肿瘤的3%。其中，GBC最为常见，约占BTC的80%~95%，全球发病率位居消化道肿瘤第6位。BTC绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%。目前，BTC全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。胆管癌（CCA）根据原发解剖亚型分为肝内CCA（iCCA）、肝门周CCA（pCCA）和远端CCA（dCCA）。iCCA位于肝实质内二级胆管的近端。pCCA位于二级胆管和胆囊管插入胆总管之间。dCCA局限于胆囊管插入物下方的胆总管。鉴于笔者能力有限，且临床免疫治疗获益情况，本文主要集中介绍肝内胆管癌。肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是指左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤。ICC在成人原发性肝癌中居第二位，约占原发性肝癌患者的10％，且近年来发病率不断增加，慢性炎症和胆道梗阻造成的胆管细胞慢性损伤是胆管细胞癌发病的两个重要因素。ICC恶性程度高、症状隐匿、临床就诊时多属晚期，可手术率低，常规放化疗对ICC的疗效非常有限，在其他肿瘤中已显示明确疗效的靶向治疗、免疫治疗等手段在ICC中也鲜见成功。且ICC预后普遍较差，5年生存率低于5%～10％。因此，寻找新的治疗方法和药物对晚期或复发的肝内胆管癌患者治疗十分急需。近十年来，晚期BTC的系统治疗进展缓慢，直至目前，国内外指南推荐的晚期BTC标准治疗方案仍为化疗。国际较为普遍采用的化疗方案是“吉西他滨联合顺铂（GemCis方案）”，在我国，CSCO指南I级推荐的化疗方案有三个，都是1A类证据：吉西他滨联合顺铂（ABC-02研究）、吉西他滨联合替吉奥（JCOG1113/FUGA-BT研究）、卡培他滨联合奥沙利铂。BTC的全身治疗选择有限，在改变实践的ABC-02 III期试验十多年后，顺铂-吉西他滨仍然是转移性疾病患者的标准一线治疗。随着精准肿瘤治疗概念的提出，特别是基因测序技术的进步，在异质性很强的BTC领域，也有不少靶点成为研究的热点。如成纤维生长因子受体2（FGFR2）重排或融合突变、异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/IDH2）基因的错义突变的患者，也有试验研究，在二线治疗中，靶向药物的应用是有获益的。在21年的CSCO胆道恶性肿瘤指南中也有相应推荐。图5. 21版CSCO指南
但由于受益人群数量较少，国内药物的可及性等问题，限制了靶向药物的广泛应用，但毫无疑问，靶向药物的出现，开启了晚期BTC精准治疗时代的到来。
由于还未拿到最终版CSCO指南，只是从网上有看到对于指南的推荐与修订要点进行解读，且很多用词是存在进一步商讨的口吻，对于22版指南更新要点，还是以审慎态度为宜，在介绍更新之前，先回顾下21版CSCO指南更新要点。
CSCO | 胆道恶性肿瘤诊疗指南2021更新要点
- 晚期胆道恶性肿瘤一线治疗中将NTRK基因融合阳性肿瘤使用恩曲替尼或拉罗替尼的推荐级别从III级上调到II级，将MSI-H/dMMR肿瘤使用帕博丽珠单抗从III级上调到II级。
- 在III级推荐中增加了“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”方案的推荐并增加了相应的参考文献。
NCCN丨2022 v1 版肝胆管癌更新要点
2022V1版NCCN肝胆管癌指南出炉！一线方案大不同
▸ 新增：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据） 该项推荐也是源于2022 ASCO GI大会上公布的TOPAZ-1研究。本文也会依据指南更新要点，重点讲述“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”（入选人群：ICC，肝内胆管癌）和“度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂”（入选人群：BTC，胆道恶性肿瘤）两项研究对于整个BIC领域的免疫突破性引领。随着免疫治疗的兴起以及对免疫微环境的探究，免疫治疗逐渐成为胆管癌治疗的新思路。2021年CSCO指南新增了“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”在晚期BTC一线治疗的III级专家推荐。该研究方案是基于在2020 ESMO会议上报告的特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX化疗方案治疗晚期肝内胆管癌的单臂、单中心临床试验数据。虽然仅入组了30例肝内胆管癌患者，但ORR 达到了 80%，包括1例完全缓解（CR），DCR更是高达93.3%。2 例患者后续接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到。但该项研究也容易引起争议，“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”三联四药方案，究竟是哪种组合在起效果。研究者紧接着做了“特瑞普利单抗联合仑伐替尼”及“GEMOX+仑伐替尼”的队列研究。在一项2期研究中，Durvalumab（PD-L1抑制剂）+GemCis（标准化疗方案，吉西他滨联合顺铂）在晚期BTC中显示出良好的抗肿瘤活性。- 在这项双盲研究中，之前未治疗无法切除的局部晚期、复发或转移性BTC的患者被随机分为1:1组，接受Durvalumab（1500mg，Q3W）或安慰剂+GemCis（第1天和第8天的Gem 1000mg/m2和Cis 25/m2），最多8个周期，维持阶段采用Durvalumab（1500 mg， Q4W）或安慰剂，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素为：疾病状态（最初不能切除、复发）和原发肿瘤部位（患者内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）分层。主要终点是OS，次要终点是PFS、ORR和安全性。
- 本次中期分析的数据截止到2021年8月11日，685名患者被随机分为Durvalumab+GemCis组（n=341）或安慰剂+GemCis组（n=344；见下表）。mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善OS（12.8月vs 11.5月，危险比[HR]，0.80；95%置信区间）[CI]，0.66-0.97；p=0.021）。mPFS：与安慰剂+GemCis相比，Durvalumab+GemCis组的PFS也显著改善（HR，0.75；95%可信区间，0.64–0.89；p=0.001）。ORR：26.7% vs 18.7% （Durvalumab+GemCis vs 安慰剂+GemCis）。
- 62.7% vs 64.9% (Durvalumab+GemCis组 vs 安慰剂+GemCi组）
- 8.9% vs 11.4% (Durvalumab+GemCis组 vs 安慰剂+GemCi组）
- 对于TOPAZ-1研究的结果，讨论学者整体给出了积极的肯定。
▸ 新增：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）但也有值得质疑的地方：从整体OS数值提升（12.8月vs 11.5月）及曲线仅从6个月之后分离（单纯化疗组6个月后无药物维持），不得不让人怀疑，免疫联合化疗组的整体获益可能是依托于免疫的长期维持，如果这样的怀疑得到了验证，那还需要一线联合化疗进行治疗吗，是否一线化疗，维持期间采用免疫单药治疗即可？但从安全性角度来看，免疫联合化疗与化疗联合安慰剂组，并没有太大的差异性，也为免疫联用化疗方案奠定了很好的应用基础。总之，在异质性强，预后差，治疗选择较为单一的BTC带来了免疫的突破，值得肯定。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41572-021-00300-2.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2019.09.007.
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