抗体偶联药物（ADC）是药物发展史上充分展现人类智慧的杰作，其基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联，从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。
如果追溯历史，ADC其实并不是新生事物。早在20世纪初，诺贝尔医学奖获得者德国科学家保罗·埃尔利希，就已经提出了ADC的概念，但是受限于当时落后的技术条件，ADC长期停留在概念阶段。以2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事件，ADC药物真正的技术成熟和取得商业化成功，距离埃尔利希首次提出ADC药物的概念，已经过去了近一百年，但是近年来ADC药物不断地取得超乎预期的临床成功，使得ADC成为创新药产业里炙手可热的细分领域。2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，开启了中国ADC药物元年，此后陆续有武田制药的注射用维布妥昔单抗，以及中国企业荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)在中国获批上市。2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS8201)在中国的上市申请，被NMPA授予优先审批资格，意味着这款全球ADC领域的明星药物，距离在中国上市只是时间问题。短短两年多的时间，中国ADC药物市场，以异乎寻常的速度，从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家。可以预见，在未来几年，中国ADC药物市场将上演一场群雄逐鹿的大戏，那么，目前已上市的各家药物有怎样的优劣势？各家厂商又会基于自身的特点，推出怎样的商业策略与竞争对手博弈？如果要选最近10年最有代表性的ADC药物，那无疑是罗氏的T-DM1，其无论是上市时间，还是商业化的成功程度，都遥遥领先于绝大多数同类竞品。T-DM1由罗氏旗下的基因泰克开发，是由罗氏的另一款重磅药物曲妥珠单抗（HER2单抗）和细胞毒药物emtansine（DM1）偶联之后组成的抗体偶联药物。T-DM1于2013年获美国FDA批准上市，当时获批适应症为：单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。彼时罗氏推出T-DM1，主要为了作为曲妥珠单抗的补充和升级，巩固自身在HER2阳性乳腺癌领域的霸主地位。上市以来，T-DM1取得了巨大的商业成功，其2018年的全球销售额就已突破10亿美元，2021年的全球销售额突破20亿美元，是现代药物史上的重磅炸弹级别的产品。2020年1月，罗氏这款重磅药物在中国获批上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。2021年6月，T-DM1在国内获批第二项适应症，为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。虽然率先上市，但是T-DM1可能难以在中国市场续写其过往的辉煌。作为上市接近10年的药物，T-DM1的结构设计已经明显落后，甚至行业内已经将T-DM1归类为“上一代ADC药物”。T-DM1的细胞毒有效载荷DM1，是抗微管药物美坦辛衍生物。根据相关报道，DM1的细胞毒作用为普通化疗的数百倍，比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍。为了规避这种细胞毒素在胞外可能带来的全身药物毒性，T-DM1采用了稳定的不可裂解硫醚连接子，避免DM1的过早释放。但是这种不可裂解的连接子设计，其缺点也显而易见，ADC药物分子中的细胞毒素需要抗体蛋白质降解后才能释放，因此毒素的释放效率较低。同时，由于释放出的DM1具有极性，无法穿过细胞的疏水性脂质生物膜进入相邻的细胞，使得T-DM1不具备新一代ADC药物的“旁观者效应”，无法杀伤靶细胞周围的肿瘤细胞，这在很大程度上影响了治疗效果，尤其是对HER2低表达或表达不均一的肿瘤。鉴于以上原因，T-DM1在全球范围的销售总额虽然还在增长，但是增速已经大幅放缓，业界预测，近几年内T-DM1的全球销售额大概率会开始下降。此外，药物可及性也是T-DM1在中国市场取得成功的一大障碍。T-DM1在中国上市两个规格，上市初定价分别为19282元/100mg，27633元/160mg，以一个普通成人患者(60kg)为例，该药品年治疗费用达到65万元，即使在援助赠药后，年治疗费用依然高达32.8万元。过高的定价极大影响了T-DM1在中国市场的推广，相关数据显示，T-DM1自2020年在中国上市后，在样本医院的销售金额只有数千万人民币。2022年，罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格，降幅在50%左右，但是离进入医保仍然有不小的差距。总体来说，T-DM1没有利用率先上市的2年多时间在中国市场构筑足够的先发优势，这或许是维护全球价格体系的需要，但是疗效更好的竞品距离在中国上市不远了，留给T-DM1的时间已经不多。除非在竞争策略上做出更灵活的调整，否则对T-DM1在中国市场的表现难以持有太高的期待。近年来，全球ADC药物研发和投资热度不断升级，除了T-DM1巨大的商业成功作为榜样之外，DS8201让人振奋和惊艳的的前期研究数据，也是最大的推动力之一。DS8201是由日本百年药企第一三共最初研发的新一代ADC药物，其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗，但是连接子采用了可裂解设计，其释放的细胞毒素DxD能穿过细胞膜进入相邻的细胞，因此具有“旁观者效应”。阿斯利康于2019年斥资69亿美元，从第一三共手中拿下DS8201全球开发和商业化合作协议，2019年，阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据，优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天，成为当年的明星分子之一。DESTINY-Breast01是一项单臂、开放、全球多中心Ⅱ期临床研究，评估了DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，ORR为60.9%，其中，6.0%患者完全缓解，54.9%患者达到部分缓解。基于DESTINY-Breast01的研究数据，FDA于2019年批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2021年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，DS8102披露了重量级临床研究DESTINY-Breast03的数据。DESTINY-Breast03是首个头对头对比ADC药物的临床研究，是一场面对面的打擂台，攻擂方是DS8201，守擂方是罗氏已上市数年的T-DM1，二者用于HER2阳性的晚期乳腺癌二线治疗对比。研究结果显示，DS8201组与T-DM1组相比，研究者评估的中位无进展生存期分别为25.1个月vs 7.2个月，ORR分别为79.7%
vs 34.2%，后起之秀DS8201完胜老大哥T-DM1。基于该结果，FDA批准了DS8201用于乳腺癌的二线治疗适应症，直接改写了乳腺癌临床治疗的格局。2022年6月，在2022年ASCO年会上，阿斯利康公布了DS8201在HER2低表达人群的研究数据，在HER2阴性或者HER2低表达转移性乳腺癌患者中，DS8201与化疗相比，将疾病进展或死亡的风险降低了50%。这项研究，打破了原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢，甚至有望为乳腺癌临床治疗建立新的范式。至此，DS8201在乳腺癌这个适应症的治疗上已经构筑了强大的竞争力，也使得业界对于DS8201在中国上市颇为期待。如果仅以疗效作为衡量标准，DS8201相对于包括T-DM1的同类药物在内，确实在前期研究数据上拥有不小的优势，但是其在中国市场的最终表现，也受到其他不确定性因素的影响。首先是安全性问题。从已经公布的多项研究数据来看，DS8201的安全性存在一定的瑕疵。在DS8201的大部分临床研究中，观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高，这是其他Her2-ADC药物中不多见的。比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中，3级以上不良反应发生率高达85.6%，有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎，并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高。对于这种现象，业界有分析认为，肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B，这种酶对DS8201的连接子有裂解作用，可能导致小分子毒素提前释放，进而导致肺毒性。其次，还是药物可及性问题，也就是DS8201的定价策略。目前，DS8201在中国区的价格尚未公布，可查询到的DS8201在国外售价是2652.5美元/100mg，这个价格和T-DM1在中国刚上市时的价格相当，一个成年人的平均年度治疗费用在60万左右。如果DS8201在中国市场也秉持维护全球价格体系的策略，那么参考罗氏T-DM1的经验，DS8201这款“神药”在中国的最终市场表现也难言乐观。目前，全球范围已经上市十几款ADC药物，其中唯一的一款由中国公司研发的，就是荣昌生物的维迪西妥单抗（商品名爱地希，研究代号RC48)，堪称“国产之光”。2021年6月9日，国家药监局通过优先审评审批程序，附条件批准荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗(RC48)上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。RC48的获批上市，不仅填补了当时全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白，也打破了我国ADC药物领域无原创国产新药的局面，是我国自主创新生物药发展史上的一个里程碑。2021年12月31日，RC48正式获得NMPA批准的第二个适应症，用于治疗HER2表达局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)，成为全球首个靶向HER2治疗UC的ADC药物。作为一款中国原研药物，RC48没有选择简单的“me-too”路线，相反，其在结构设计上有很大的创新性。包括T-DM1和DS8201在内的大部分HER2-ADC药物，抗体部分采用的都是上市多年的曲妥珠单抗，而RC48使用的是自主研发、经筛选优化后的新型HER2单抗，其靶向HER2受体的表位与曲妥珠单抗存在不同，研究数据显示出对Her2靶点更强的亲和力和更高的细胞内吞作用，因此，这个新型单抗更加适合用于ADC药物。在连接子方面，RC48使用的是可降解的组织蛋白酶连接子，仅需一步水解就可迅速释放出小分子毒素。RC48使用毒素是高效的微管抑制剂MMAE，不仅能有效杀伤靶细胞，而且MMAE能穿过细胞膜进入相邻细胞，从而具有较强的旁观者效应，对HER2低表达、或HER2表达不均一的肿瘤也具有治疗作用。市场普遍担心，DS8201进入中国市场之后，RC48会面临很大的压力，但是从RC48的适应症布局来看，其采用了明显的差异化竞争策略，目前在已布局的几个适应症上，RC48有不同程度的领先同类竞品的优势、甚至是明显优势。值得一提的是，RC48很早就在HER2低表达肿瘤布局，在目前已经批准的胃癌和尿路上皮癌适应症中，已经包括了HER2低表达人群，使RC48成为全球第一个适用于HER2低表达肿瘤的靶向药物。WHO在2020年的数据显示，膀胱癌是全球第10大癌种，年度新增病例数约57万，其中尿路上皮癌（UC）的占比达到90%以上。根据弗若斯特沙利文统计，全球尿路上皮癌治疗药物的市场预计在2030年将达到107亿美元。尿路上皮癌发生转移或不能手术切除时，首选的治疗方法是含铂类药物的化疗方案，称为一线治疗。当患者一线标准治疗失败后，长期处于无药可治的境地，从而严重影响患者生存期。因此，在尿路上皮癌治疗领域，存在严重未被满足的临床需求，而RC48目前已经显示出具有颠覆尿路上皮癌临床治疗格局的潜力。在已经完成的一项RC48用于治疗HER2过表达转移性或不可切除UC的II期RC48-C005 研究中，RC48显示出持续强效的抗肿瘤作用，整体ORR为51.2%，PFS为6.9个月，中位OS为13.9个月，是目前对尿路上皮癌治疗数据最好的ADC药物。基于优异的临床表现，RC48用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，先后获得美国 FDA和中国NMPA授予的突破性疗法认定。在2022年美国ASCO年会上，荣昌生物发布了关于RC48治疗尿路上皮癌的三项研究数据，无论是在单药治疗还是PD-1抗体联合用药方面，都显示出优异的疗效，尤其是RC48和PD-1联用的效果非常惊艳，数据发布之后，甚至引发荣昌生物股价大涨。一项RC48联合PD-1治疗局部进展或转移性尿路上皮癌患者的研究，显示了RC48与PD-1具备良好的协同效应，整体ORR达到71.8%，显著高于RC48或者PD-1单药治疗的效果，也高于目前所有ADC药物用于尿路上皮癌的治疗效果。目前中美两国的临床指南，均将化疗作为尿路上皮癌的一线治疗。鉴于RC48在尿路上皮癌治疗中的一系列优异结果，未来RC48联合PD-1单抗，有很大的希望改变尿路上皮癌的现有治疗格局，成为尿路上皮癌治疗的一线标准。如同乳腺癌之于DS8201，RC48已经在尿路上皮癌治疗领域奠定了自身的优势地位，目前还没有看到有足够挑战力的竞品。胃癌为全球第5大癌种，2020年全球患者人数超过108 万，其中中国约47.8万例癌症患者，占全球患者比例近44%，为国内第三大癌种。此前很长一段时间，胃癌患者在多种HER2靶向药治疗中受益不明显，包括罗氏的ADC药物T-DM1在胃癌适应症最终也没有取得足够满意的疗效。RC48在胃癌适应症中展示了卓越的疗效，在其关键性临床研究C008中，125例接受过≥2线治疗的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者接受RC48治疗，研究结果显示的客观缓解率（ORR）为24.8%，中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月，且亚组分析显示HER2 3+及2+患者均可获得获益。目前DS8201也已经布局胃癌适应症，根据阿斯利康公布的临床研究DESTINY-Gastric01的数据，125位接受DS-8201治疗的至少接受过两种疗法的晚期胃癌患者中，经确认的ORR为51%，PFS中位数为5.6个月。虽然DS8201展示的ORR数据更高，但主要是因为在日本进行的研究与在中国进行的RC48胃癌研究有一定的差别。DS8201招募患者中，ECOG评分为0的比例为50%，而RC48入组患者76.8%评分为1。从肿瘤大小指标来看，RC48入组患者约有70%直径超过5厘米，DS8201组该比例为50%。总体而言DS8201临床试验中患者基线水平普遍较高，因此目前还难以根据现有的研究数据，对DS8201和RC48在胃癌中的竞争力下最终结论。但是目前RC48已经展示了优于DS8201的安全性。在DS8201的DS-Gastric-01的研究中，3级以上不良反应发生率高达85.6%，有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎，并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。在RC48的C008研究中，显示患者接受RC48治疗后，3级以上不良反应发生率为56.8%，常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控，且无间质性肺炎发生。鉴于RC48更高的安全性，其在治疗线向前迁移和联合用药方面有更大的潜力，目前RC48联合免疫疗法的胃癌临床试验正在进行，入组病人包括一线及二线等患者。客观地说，DS8201在乳腺癌领域的先发优势很大。实际上，RC48没有以传统HER2阳性（现在定义为HER2高表达）乳腺癌作为临床研究的重点，而是较早在HER2低表达乳腺癌布局，实现差异化。根据弗若斯特沙利文报告，中国每年约33万例新确诊乳腺癌，预计 2030年将达到37万例；其中HER2低表达（HER2
IHC 1+或HER2 IHC 2+/FISH-）的乳腺癌最为常见，约占新确诊病例的50%。目前RC48适用于HER2低表达乳腺癌已在中国进入III期注册性临床试验，早期的研究结果显示RC48在HER2低表达乳腺癌的ORR与DS8201相类似。此外，RC48治疗乳腺癌肝转移也已进入III期临床，并于2021年6 月获得中国药监局的突破性疗法认定。肝转移是乳腺癌最常见的远处转移之一，约占所有转移患者30%，这个细分适应症也存在巨大的临床需求，目前RC48在国内该适应症的布局最为领先。鉴于乳腺癌总体市场巨大，RC48还是有相当可观的机会，尤其是在HER2低表达乳腺癌这一个比HER2高表达更大的市场，目前全球只有DS8201和RC48这两个ADC药物处于III期临床试验，两者都值得期待。作为国产药物，RC48更加符合国情的定价，也是其未来推广的一大优势。目前RC48已经成功被纳入医保支付范围，每支（60mg）价格为3800元。根据RC48的最新价格和平均用量计算，患者平均每年的治疗费用为13.7万元。如果按照70%的医保报销比例的话，患者每年的自付费用大约在4.1万元，与进口产品年均30~60万的治疗费用，这个价格还是相当低的，极大地减轻了患者的经济压力。ADC药物作为一种平台型技术，发展潜力巨大，近几年国内大大小小的企业竞相布局，成为了创新药产业中热度极高的细分赛道。截至2022年2月，中国处于临床前和临床试验中的ADC管线总计153条，占全球ADC管线总数的36.86%。还处于发展初期的中国创新药产业，居然拥有如此众多的ADC管线，该如何解读？一方面，说明必然存在跟风和投资过度；目前国内相当一部分在研HER2靶向ADC药物，是以罗氏上市多年的ADC药物T-DM1为蓝本开发，是T-DM1的me too类型产品。这就意味着这部分在研ADC管线还未上市就已经落后，其发展前景不容乐观，此前就已经有某上市公司因临床数据不达预期，砍掉进入临床III期的ADC管线的案例。另一方面，量变引发质变，在庞大的ADC研发大军中，如果能依靠真正的源头创新、做出有实质临床获益的ADC药物，这部分企业必然将引领中国ADC药物的崛起。事实上，中国的ADC药物研发公司，确实诞生了一些佼佼者，成功地在国际市场占有一席之地。2021年，荣昌生物宣布与美国Seagen达成关于其ADC药物RC48的授权协议，该项交易中，Seagen将支付2亿美元首付款和最高24亿美元里程碑付款，以及百分之十几的销售提成。2022年5月，礼新医药与美国Turning Point公司达成与授权协议，Turning Point将向礼新医药支付2,500万美元首付款以及最高10亿美元里程碑付款，以获取礼新医药的ADC药物LM-302在授权地区的独家开发和商业化权益。同样在2022年5月，科伦博泰与默沙东达成授权协议，将其一款ADC药物授权给默沙东，科伦博泰将得到分两次支付的供4700万美元首付款以及不超过13.63亿美元的里程碑付款。不同靶点和适应症的药物，很难作严格的比较，但是首付款和里程碑付款的金额可以作为商业价值的一个粗略衡量标准，从这个角度来看，荣昌生物的RC48目前领先于国内众多的ADC研发管线。尤其值得一提的是，荣昌生物RC48的授权对象美国Seagen公司，是全球ADC药物研发领域的翘楚，全球已上市的10余款ADC药物中，该公司独占3款。目前RC48也是唯一上市的国产药物，国内的ADC在研管线虽然众多，但是整体研发阶段仍然处于非常早期，截至2022年2月，在研ADC管线中，临床III期3个，临床II期6个，其余100多个都处于早期阶段，因此未来3年内，国内有望上市的ADC药物屈指可数，率先上市的RC48先发优势巨大。目前RC48已经全面启动销售。在疫情的不利影响下，2022年1季度仍然实现了单季度约1亿左右的销售金额。除了在Her2靶点取得成功的RC48，荣昌生物在ADC管线上还有广泛的靶点布局，目前已经有三款ADC管线进入临床I期试验，分别针对cMET、间皮素和CLDN18.2靶点，此外还有若干款ADC药物在临床前研究阶段。肿瘤的发生和发展是一个高度异质化的过程，很难有一款产品可以覆盖所有的治疗场景和临床需求，目前已上市ADC药物，呈现典型的“尺有所短、寸有所长”特征，各有其优势和劣势。罗氏的T-DM1有更悠久的历史和药物使用记录，但是药物结构相对落后，高企的价格也是惠及更多患者的障碍；DS8201在乳腺癌上有惊艳的前期数据，但是安全性还有提升空间，对于中国患者来说，药物可及性目前还存在不确定性；RC48有更为差异化的适应症布局，安全性数据更好，并且定价更低，进入医保后，对于国内患者来说价格的可接受程度要高很多。总之，每一个产品，都需要结合自身特点找准定位，覆盖它最擅长的那一部分临床需求，从而形成差异化竞争策略，最终造福患者。此外，ADC药物领域近年的发展很快，眼下T-DM1已经逐渐落后，而无论DS8201还是RC48，也绝对不是终点，所以无论是新生代的biotech们还是家大业大的biopharma们，都需要思考自己在该赛道的位置，或奋起直追或居安思危，因为颠覆者们会随时取代你的位置。
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