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单臂注册临床日趋严格，后IO时代的潜在机会布局点

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2022-06-22 来源 : Biotech前瞻，作者北北1

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6月20日，CDE发布“关于公开征求《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》意见的通知”，内容如下：

特意看了下文件主要的阐述点，先整理一些我认为很重要的文段。

缓解率与生存获益之间相关性的不确定

在单臂试验中，有效性通常以ORR进行评价。某些瘤种也可能采用其他指标，如完全缓解率（complete response rate，CRR），微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性比例等等。

然而生存期的延长才是肿瘤患者最终的治疗目标，因此，对于疗效是否十分突出，不仅仅要评估缓解率，还应该提供持续缓解时间（duration of response，DOR）、无进展生存时间（progress free survival，PFS）等可能与生存获益相关的数据，以表明试验药物可以为患者带来有望转化为生存获益的治疗应答。

对于无有效治疗选择的肿瘤（例如晚期难治复发肿瘤、或无标准治疗的肿瘤）患者，由于治疗需求极为急迫，此时可以考虑采用SAT，使无药可治的晚期恶性肿瘤患者，更早地接受到潜在的有效治疗。

SAT的人群定义，即入排标准是否符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的基本要求，应在递交临床试验申请（Investigational New Drug，IND），或在关键临床试验前（pre- IND）与监管机构进行沟通交流时，予以明确和细化。

随着对疾病认识的不断提高，对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面发展；逐步出现以某个特定的肿瘤生物标志物，而非以肿瘤组织来源确定适应症的治疗药物（如针对“泛瘤种”（pan-tumor）的抗肿瘤药物）。

如果导致肿瘤发生的驱动因素清晰，所开发的药物针对于肿瘤驱动因素，并且作用机制明确，此时可以考虑在不限定瘤种（以传统的组织细胞来源确定的瘤种）中开展SAT。

上述的加黑突出的文字，可以看到对于单臂研究的人群选择，癌种选择，以及评价的指标都做了明确的规定。对于过往经常采用ORR来评判研究结果进行了反思，现在是需要进一步结合其他的指标综合评价，也提到了更长时间的PFS指标。对于这一点，也是基于截止到现在，已经在临床上有众多阴性的全球III期研究，在II期的高ORR，并没有在III期最终转变为OS的获益。

我们排除掉统计设计的不合理、对照组后线治疗高比例的影响及其他因素的一些干扰，你不可否认的一点是源于机制的不明确，在资本助推之下，特别是基于PD-1靶点的成功，有太多热门的靶点有众多企业在布局。

但这个基础研究的学费，究竟是在I期研究之前就开始交，还是等到III期研究失利了再交呢？还是以我惯常采用举例的对象——PD-L1/TGF-β双抗，靶向肿瘤微环境趋化因子和受体的双抗，如果采用肿瘤为适应症进行布局，可预见的是通过肿瘤驱动因子的过度抑制，短期缩瘤效果应该是可预见的良好。但肿瘤所存在的补偿反馈机制，叠加免疫逃逸机制的复杂，III期遭到惨痛挫折的，已经不再少数。

帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐组合”也正在艰难尝试中。而另一个比PD-1更早推上市的CTLA-4靶点，也处于机制争议的风暴中心。全球首款上市的CTLA4-Fc融合蛋白（Orencia），也出自施贵宝，2005年获FDA审批上市，国内是先声引进，就是大家相对熟悉的阿巴西普注射液，是全球自身免疫疾病领域第一个T细胞选择性共刺激免疫调节剂，适应症为中重度活动性类风湿关节炎。也是因为CTLA-4参与维持自身免疫性疾病的耐受性。

这一个个现实例子，对于追逐投资回报比的机构来说，在创新药领域，应该要少些孤注一掷，多聚焦更具成功性的试验方向的布局。

还是以PD-1引领的肿瘤免疫赛道为例子。总结了主要的切入点：

采取抗PD-(L1)单抗与放疗、化疗、靶向等联合治疗的方式进行适应症探索。目前，免疫联合方案，已经改写了很多肿瘤的标准治疗方案。
挖掘其他潜在可成药靶点，但LAG3、TIGIT等免疫检查点单药治疗效果有限，目前正在尝试联合抗PD-1单抗进行适应症的拓展。
除聚焦免疫检查点以外，也有不少企业开始将目光放在T细胞激动剂的研发上，包括靶向OX40、CD27、CD40、GITR和4-1BB的抗体。但激动剂由于毒性问题，进展相较于免疫检查点抑制剂更加缓慢，尚未有药物获批上市。
以PD-(L)1为基础靶点进行双抗及多抗技术迭代升级，如PD-1/CTLA-4、PD-L1/CTLA-4等双免疫检查点双抗，也有企业在布局PD-L1/4-1BB的免疫检查点联合激动位点的双抗。

时间有限，我们只聚焦在第四点。以国内双抗赛道领军企业，康方生物为例。

2022年6月21日，康方生物宣布，公司自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药卡度尼利（PD-1/CTLA-4双特异性抗体，研发代号：AK104）联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌（R/M CC）的Ⅲ期临床研究完成受试者入组。

在此前的2022 美国临床肿瘤学会（ASCO）和2022美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，康方生物关于AK104一线和二/三线治疗R/M CC的两项研究分别被纳入口头报告，披露了优秀的临床疗效数据和安全性结果，显示出具有全面覆盖晚期宫颈癌人群的巨大潜力。

宫颈癌领域，作为双抗赛道领军企业的康方生物，实现了一线到2线及后线适应症的布局。而且是在CDE公布的《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药申请上市前临床方面沟通交流技术指导原则》之前，二/三线的单臂II期研究NDA，获批在即，算是以小癌种，且鲜有治疗手段惠及的晚期复发宫颈癌领域，依托ORR的数据，享受了快速审批上市的政策红利。进而又开展了晚期宫颈癌一线的III期RCT研究。对于宫颈癌领域，康方生物的卡度尼利单抗可谓是all in状态。除此之外，比较期待AK104在晚期胃癌一线III期研究结果及肝癌术后III期研究的快速入组。

但双抗不是简单的靶点的重叠，双抗也并非新事物，最早的概念可以追溯到1960年代，如此漫长的时间，截止到现在，获批上市的双抗产品，也才6款左右。而且鉴于其独特的PK和PD特征，肿瘤领域适应症的双抗则更少，且多为血液肿瘤。对于实体瘤领域，双抗要走的路还很漫长。

鉴于当下双抗药物研发逐步火热，为了防止陷入无效竞争，浪费医疗资源，2022年4月11日，为进一步规范双特异性抗体类抗肿瘤药物的临床研发，CDE发布《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，面向业界征求意见。对于双抗一众从业者提出了更高的要求，如何有效弥补免疫单抗药物尚不能满足的临床需求，靶点选择是否合理，都是亟待解决的问题。