骨髓增生异常综合征（MDS）是以无效造血导致血细胞减少为特征的恶性肿瘤，40-65%的患者会伴血小板减少，且预后不良。以阿扎胞苷为代表的去甲基化药物是当前MDS以及高危AML转化患者的标准治疗方案，但这类药物在治疗前几个疗程会加重血小板减少症。艾曲波帕是一种口服促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），通过诱导刺激巨核细胞（特别是骨髓中发现的大细胞）的分化和增殖而发挥作用。I/II期临床试验表明艾曲波帕联合阿扎胞苷联合治疗方案可行且患者耐受性好。基于此，研究人员展开SUPPORT这项临床研究，旨在探究阿扎胞苷治疗中-高危MDS患者的同时予以艾曲波帕作为血小板支持治疗的疗效及安全性。

入组标准：年龄≥18岁；WHO或FAB分类诊断为MDS、国际预后评分系统（IPSS）中危-1/2或高危MDS（由研究者进行骨髓检查证实）且在首次接受阿扎胞苷治疗前28天内至少一次血小板数<75×10⁹ / L；东部肿瘤合作组（ECOG）能状态评分0-2；肝肾功能正常。

排除标准：先前使用去甲基化药物治疗或诱导化疗以及任何已接受TPO-RA治疗的MDS患者。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，患者按照1:1被随机分配至艾曲波帕组或安慰剂组，同时联合阿扎胞苷治疗。艾曲波帕或安慰剂起始剂量为200 mg/d （东亚患者：100 mg/d），最多300 mg/d （东亚患者：150 mg/d）；阿扎胞苷（75 mg/ m² sc1天1次，连续7天， 28天为一个疗程）。主要疗效终点是在阿扎胞苷治疗的1-4治疗周期中不需血小板输注的患者比例。次要疗效终点包括总生存期（OS）、疾病响应、响应持续时间、进展为AML和无进展生存期（PFS）、造血改善、安全性和耐受性。

自2014年6月至2015年12月，该研究最终入组356例患者（艾曲波帕组179例，安慰剂组177例），艾曲波帕组2例患者未接受治疗。两组患者基线均衡（表1）。研究流程如图 1。                                       

表 1  入组患者基线特征

图1  研究流程

鉴于对联合艾曲波帕方案的无效性及安全性的考虑，独立数据监测委员会IDMC根据中期分析结果建议提前终止该项研究。结果如下：

图2 (A)代表两组患者主要疗效终点的统计数据；（B). 最终分析主要疗效终点

中期分析结果显示，艾曲波帕组血小板输注的患者比例较安慰剂组少（16％ vs 40％），超过预定的无效阈值P> 0.9，这是IDMC终止该实验的主要原因。

最终分析及次要疗效终点分析结果与中期分析结果一致。艾曲波帕组血小板输注的患者比例较安慰剂组少（16% vs 31%）;双侧P值= 0.001，如图2 (B)所示。

图3  患者总生存率

在总生存率方面，如图3所示，108例死亡患者中艾曲波帕组57例（57/177，32%），安慰剂组51例（51/177，29%），HR为1.42。

两组总死亡率没有显著差异（14％vs 12％）；但艾曲波帕组具有更明显的疾病进展和AML转化趋势（14％ vs 5％；9％ vs 2％）；并且严重不良反应（AE）和AE导致停药的发生率较高（60％ vs 42％；20％ vs 8％；表2），其中的差异是：发热性中性粒细胞减少(31% vs 21%),中性粒细胞减少(31% vs 26%)，恶心(31% vs 26%),和腹泻(25% vs 14%)。 

表2 不良反应发生情况

该研究表明：（1）艾曲波帕与阿扎胞苷组合方案对中高危血小板减少的MDS患者的收益不如安慰剂/阿扎胞苷；（2）这项研究的结果没有表明艾曲波帕与阿扎胞苷联合在中/高危MDS患者的治疗中发挥作用。

对比艾曲波帕单药临床及临床前结果：低高危的MDS患者具有较好的安全性并对血小板有一定的恢复作用并且表现抑制恶性髓样祖细胞增殖，SUPPORT研究的结果出人意料。为此，一个可能的假设是艾曲波帕具有可能抑制阿扎胞苷的作用。这个猜想需要进一步求证。

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