讲者：Gasim Dobie教授

类型：Oral and Poster Abstracts

时间：2018年12月1日6:15 PM-8:15 PM

地点：San Diego Convention Center

BTK抑制剂Ibrutinib已被证实可有效缓解CLL中淋巴细胞增多和淋巴结肿大，在具备临床疗效的同时，Ibrutinib同样会出现包括严重出血的不良反应。Ibrutinib治疗相关的出血被认为是对BTK靶点（BTK是血小板GPVI信号传导通路的关键成分）和包括EGFR、ITK、JAK3和Tec激酶在内的其他激酶的共同靶向抑制作用所致。Zanubrutinib（BGB-3111）作为新一代BTK抑制剂，相比于Ibrutinib，其对BTK的选择性更高，因此可能会降低出血等不良反应的发生风险。本研究旨在通过体外、体内实验方法评估Ibrutinib和Zanubrutinib在人体和小鼠模型中对血小板功能的影响。

采用活体显微镜观察体外和体内BTK抑制剂治疗对血栓形成的影响。Z-stack数字Axiocam mRm相机（Carl Zeiss）和Zeiss Axiovision软件用于捕获图像。血栓三维（3D）的分析指标包括血小板聚集体表面覆盖面积（μm2）、血栓高度（μm）和血栓体积（μm3。流式细胞术分析用于确定用BTK抑制剂处理后激动剂诱导的血小板P-选择素暴露和致密颗粒的释放。

实验结果表明， Ibrutinib在动脉剪切的情况下可以使I型胶原、纤维蛋白原或von Willebrand因子的浓度减少3倍，从而抑制血栓形成，而Zanubrutinib对这些血栓形成没有影响。与Zanubrutinib治疗和空白对照组相比，Ibrutinib处理过的富含血小板血浆（PRP）显著延迟了2小时内的凝块回缩功能。研究还表明， Ibrutinib在动脉剪切情况下，可以在体外通过作用于CLL患者外周血中的I型胶原而抑制血栓形成，但Zanubrutinib并没有观察到这种影响。

动物实验结果显示，在体外血流条件下用0.5-2.0μM的Ibrutinib处理C57BL/6小鼠全血，Ibrutinib同样可以作用于I型胶原而抑制血栓形成，但Zanubrutinib和对照组相比无差别。进一步分析显示，在体外动脉血流条件下，Ibrutinib（10mg / kg）预处理C57BL/6小鼠显著抑制血小板血栓生长和I型胶原的形成，而同样剂量的Zanubrutinib并未观察到这种影响。氯化铁（FeCl3）诱导的肠系膜小动脉血管损伤的活体显微镜检查显示，Ibrutinib和Zanubrutinib同样的剂量（10mg/kg）处理小鼠只有Ibrutinib可以持续抑制小鼠体内血栓的形成和增大。

用于治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂对血小板功能和血栓形成具有不同的作用。由于Zanubrutinib对血小板血栓形成没有影响，相比于Ibrutinib，Zanubrutinib可降低出血的风险。

版权声明