图1 MCL治疗流程

2016版WHO分类认为MCL发生有两种分子途径。经典型MCL含有不进入生发中心的成熟B细胞，几乎无IGHV突变，表达转录因子SOX11，临床表现包括淋巴结和结外部位受累，易获得细胞周期异常调节、DNA损害反应或细胞生存途径变化，使疾病变得更具侵袭性，并伴有母细胞样和多形性变化组织学改变。

偶尔地，生发中心IGHV过突变导致白血病性MCL，多不伴SOX11表达，表现为外周血、骨髓和脾受累，疾病通常更为惰性，遗传学较为稳定，但继发TP53突变可导致更侵袭性疾病，预后很差。

很多生物学和临床特征对MCL具有预后作用，其中最重要的是MCL国际预后指数（MIPI）和肿瘤细胞增殖指数Ki-67。结合母细胞样形态学改变与生长模式，Hoster等定义了MIPI-c，将患者分为4个风险组，5年OS为17%-85%。然而，目前尚缺少MIPI-c前瞻性指导治疗的研究，而且MIPI-c与新治疗的相关性并不确定，因为大量遗传学异常与标准治疗的不良结果相关。

欧洲MCL年轻患者研究显示，TP53和CDKN2A缺失与OS缩短相关；Nordic MCL2和MCL3显示，TP53和NOTCH1缺失和突变与不良预后相关，多元分析证实仅TP53独立影响OS，并与母细胞样表型、高Ki-67、高危MIPI和MIPI-c相关，即便予以ASCT治疗，其结果仍较差，PFS差于无TP53突变的高危患者。

淋巴瘤/白血病分子计划最近报告了MCL基因特征，采用治疗前福尔马林固定石蜡包埋的活检标本，120例患者均接受R-CHOP治疗，按照基因特征分为高危（26%）、标危（29%）和低危（45%），OS分别为1.1年、2.6年和8.6年，预后与MIPI无关。上述指标有助于指导治疗选择，前景广阔，但仍需进一步验证。

对于诊断时接受治疗的患者，大多由于存在疾病相关症状和疾病快速进展，部分患者可采取观察治疗。Martin首次报道诊断后延迟治疗＞3个月患者中位开始治疗时间（TTT）12个月，生存优于诊断后3个月内治疗的患者。近期，英国哥伦比亚癌症局报道了440例新诊断MCL，其中的75%观察≥3个月，TTT均值为35个月，中位OS明显延长；与延迟治疗相关的因素包括PS状态好、无B症状、LDH正常、无大包块、无母细胞样形态、较低的Ki-67指数等。回顾性研究也证实，选择性的延迟治疗并不影响结果。虽然大部分患者最终进展需要治疗，但20%的疾病较为惰性的患者可选择延迟治疗。未来需开展研究来评估靶向治疗与强化治疗是否同样有效或是也可延迟治疗，需要明确低强度治疗是否会通过耐药克隆筛选对疾病行为产生不良影响。

MCL目前尚无标准一线治疗，几种方案均可延长治疗反应持续时间，但均非治愈性方案。当前治疗根据患者年龄、身体状态选择适合接受高强度联合治疗（含利妥昔单抗和阿糖胞苷）±ASCT巩固治疗的患者。对于老年或状态不佳的患者，则给予化学免疫治疗±利妥昔单抗维持治疗（MR）。新治疗方案是指在一线治疗中加入如伊布替尼等新药，并采用如微小残留病（MRD）等预后标志来指导治疗决策。

年轻状态好的患者

3项II期研究评估R-HyperCVAD与R-HCVAD/MA交替治疗年轻患者的疗效。据M.D. Anderson报道，初始反应率很高，15年随访结果显示，中位无失败生存期和OS分别为4.8年和10.7年，≤65岁的患者分别为6.5年和13.4年，6.2%的患者发生MDS/AML。另2项研究未能获得与上述一致的结果，主要源于明显的毒性。SWOG的II期研究比较ASCT前的RHyperCVAD/MA和BR治疗，结果RHyperCVAD/MA因干细胞采集高失败率而提前终止研究。为减少化疗毒性，MD Anderson采用利妥昔单抗+伊布替尼（RI）+短程R-HyperCVAD/MA治疗，50例患者在RI诱导治疗获最佳反应后给予4周期化疗，RI ORR100%，CR 80%，所有患者均在强化化疗巩固后进入随访。

对于年轻状态好的患者，临床上常采用ASCT巩固治疗，几种诱导方案均有效，最常使用的是NLG小组（强化CHOP交替HDAC）和欧洲MCL网方案（RCHOP/RDHAP）。前者确立了阿糖胞苷在移植前诱导治疗中的重要性，可改善PFS和OS，疗效堪比R-HyperCVAD/MA；后者进一步证实了阿糖胞苷的作用。为进一步减少治疗毒性，淋巴瘤研究联盟采用RDHAP治疗，治疗反应率很高，PFS和OS亦很有前景，但尚未与欧洲MCL网方案相比较。Dana Farber癌症中心采用3BR+3RHDAC+ASCT治疗，13个月的CR和PFS均为96%，结果需进一步证实。

目前唯一一项评估ASCT巩固治疗的随机研究显示，ASCT较干扰素α维持治疗有更多OS获益。利妥昔单抗时代，多中心回顾研究显示ASCT患者的PFS和OS仍有更多获益。鉴于非移植患者化学免疫治疗后MR获益，LYSA开展研究评估ASCT后MR作用，MR组的EFS、PFS和OS均有获益，因此ASCT巩固后应考虑MR维持。

为进一步探讨伊布替尼一线诱导治疗和维持治疗的作用以及含靶向治疗的ASCT的作用，Triangle研究正在招募。研究方案包括6周期RCHOP/RDHAP+ASCT或6周期RCHOP+伊布替尼/RDHAP+ASCT+2年伊布替尼维持（MI）或6周期RCHOP+伊布替尼/RDHAP+2年MI。

风险分层治疗

分子缓解是MCL的独立预后因素。几项研究显示，无论采取何种治疗方案，ASR RQ-PCR外周血和骨髓MRD阴性与PFS改善相关，MRD阳性提示临床复发。NLG研究显示，MRD由阴转阳后，经验性给予利妥昔单抗可恢复MRD阴性，进而可能延迟临床复发。MRD有助于以下治疗选择，如强化治疗、治疗持续时间、维持治疗、靶向治疗和根据MRD经验性治疗，但均需前瞻性研究进一步评估。III期EA4151研究招募了诱导治疗+ASCT+3年MR和诱导治疗+3年MR后获得MRD阴性的患者，计划评估ASCT对MRD状态的作用。

老年患者

大部分新诊断患者均为老年人群，不适合强化免疫化学治疗或ASCT，欧洲MCL网确立了RCHOP+MR为标准治疗。随机研究显示，RCHOP的OS获益超过R-FC，MR可明显改善中位缓解持续时间，5年PFS和OS分别为51%和75%。两项随机研究证实了BR方案的有效性，PFS超越RCHOP方案，虽然OS无差别，但BR毒性减小；BR后是否MR仍不确定。硼替佐米对复发MCL有效，有研究比较了R-CHOP和VR-CAP，中位PFS分别为14.4个月和24.7个月，但VR-CAP血液学毒性更多。

BR的有效性和耐受性更优，因此有研究拟进一步改良该方案。鉴于阿糖胞苷在年轻患者中的重要性，意大利小组评估了BR+低剂量阿糖胞苷的作用，2年PFS达81%，但血液学毒性不容忽视。另有几研究将BR与其它非化疗治疗联合，如BR+来那度胺后来那度胺维持（ML），中位PFS42个月，3年OS73%，感染发生率高，8例继发肿瘤，该治疗的耐受性因此受到质疑。

目前有几项研究正在进行，其结果值得期待。ECOG E1411研究评估在诱导治疗中加入硼替佐米，维持治疗中加入来那度胺的疗效；SHINE研究评估BR+MR和BR+伊布替尼+利妥昔单抗和伊布替尼维持治疗疗效；III期研究比较BR和BR+阿可替尼的疗效；MCL-R2研究将评估含阿糖胞苷的诱导治疗和含来那度胺的维持治疗对老年患者的作用。总之，上述研究均致力于如何进一步提高疗效，同时又不增加毒性或进一步减少毒性。

MCL治疗目标是延长疾病缓解时间、减少毒性，因此非化学治疗很有吸引力。一项多中心研究评估来那度胺+利妥昔单抗诱导治疗＋RL维持治疗的疗效，2年和4年PFS和OS分别为85%和97%、69.7%和82.6%，36%的患者缓解超过5年；毒性主要为血液学毒性，7例继发恶性肿瘤，5例皮肤癌，2例实体瘤。该方案对所有风险组的治疗活性与化疗相似，但需要进一步评估。初治患者的RI反应率很高，但因患者同时也接受了化疗巩固治疗，因此单独RI治疗反应持续时间尚不清楚，其作为一线治疗的作用也尚未明确。利妥昔单抗+伊布替尼+来那度胺的三药方案正在研究中，前景值得期待。

虽然现有一线治疗方案可使患者获得高治疗反应率并改善PFS，但复发不可避免，而复发后的治疗是当前临床的一大挑战。治疗方案的选择取决于患者因素、既往治疗、缓解持续时间及是否适合异基因干细胞移植。患者复发时，优选治疗包括BTK抑制剂（BTKi）伊布替尼和Acalabrutinib，严重者可考虑伊布替尼联合治疗。硼替佐米、来那度胺和西罗莫司治疗反应率和反应持续时间均较短，可能更适宜联合治疗。

伊布替尼是FDA批准的首个治疗MCL的口服靶向药物。单药应用伊布替尼时，ORR68%，CR21%，中位PFS和OS分别为13个月和22.5个月，耐受良好，出血和房颤（AF）是潜在严重AEs，疗效超越西罗莫司；伊布替尼治疗初次复发患者的中位PFS达33.6个月，中位OS尚未达到，中位DOR达34.4个月，而且伊布替尼一线复发疗效优于二线复发疗效。ECOG PS、MIPI、大包块和母细胞形态与较差的PFS和OS相关。伊布替尼治疗后进展的患者预后很差，无论后续治疗如何，中位生存不足1年，因此对于此类患者仍需要探讨更有效的药物或方法。

Acalabrutinib是高度选择性BTK抑制剂，于2017年被FDA批准用于治疗复发MCL。II期研究中，ORR和CR分别为81%和40%，中位DOR、PFS和OS仍未达到。安全性与伊布替尼相似，大部分AEs为1-2级，无AF，仅1例≥ 3级出血，毒性的改善仍需进一步验证。目前，Acalabrutinib可能优先适用于有心脏毒性风险或需要抗凝和抗血小板治疗的患者。

伊布替尼治疗反应率高，部分获CR患者的DOR结果很好，但多数患者会出现耐药，预后很差。针对伊布替尼联合治疗的研究旨在进一步改善单药疗效和治疗反应持续时间。RI联合的ORR和CR分别为88%和44%，优于单药伊布替尼；Ki-67＜50%者和Ki-67≥50%者的ORR分别为100%和50%，58%获CR，中位PFS为43个月；母细胞形态、高危MIPI和高Ki-67者的生存更差，这些患者的治疗仍需改善。一项II期研究评估了伊布替尼＋来那度胺＋利妥昔单抗三药方案（PHILEMON）的疗效，ORR和CR分别为76%和56%，但毒性堪忧。CDK4/6抑制剂联合伊布替尼对MCL有协同治疗作用，I期研究显示伊布替尼+palbociclib的安全性很好，ORR和CR分别为67%和44%，优于单药伊布替尼。

多种药物正在研究中，最有前景的是bcl-2抑制剂venetoclax和CAR-T细胞。Venetoclax治疗MCL的ORR75%、CR21%、PFS14个月，可致肿瘤溶解，需密切监视。Venetoclax与伊布替尼协同可诱导MCL细胞株凋亡，II期AIM研究显示ORR71%和71%PET CR，流式MRD阴性67%，ASO-PCR MRD阴性38%，预估12个月和18个月PFS分别为75%和57%。治疗反应不依赖MIPI，50% TP53突变或缺失者亦有治疗反应，而Ki-67≥30%者反应率较低。

CAR-T细胞为被动免疫，对复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤有一定疗效，近期获得FDA批准用于治疗复发大细胞淋巴瘤。ZUMA-2研究正在评估CD-19 CAR-T细胞治疗伊布替尼复发难治性MCL的有效性和安全性。目前CAR-T在MCL的作用尚未明确，对部分患者可能有潜在的治愈作用。

年轻MCL治疗采用含利妥昔单抗和阿糖胞苷方案、ASCT巩固治疗，不论年轻和年老患者均采用利妥昔单抗维持治疗，虽然可改善缓解时间，但仍不能治愈且会产生毒性。几个临床和生物学标志可用于预后，标准治疗不能克服高危风险。伊布替尼等靶向药加入一线治疗可提高反应持续时间，减少毒性，但MRD阴性的获取作用仍不清楚。一线和复发时的非化学治疗前景可观，但需要长期治疗，累积毒性和经济负担值得关注，且能否克服不良生物学行为仍是未知。

对于伊布替尼治疗后进展的MCL，预后很差。联合治疗可改善单药的反应深度和反应持续时间，对进展患者可能有效。CAR-T治疗可能成为潜在的治愈方法，但相关数据有限，且因毒性问题不适宜大部分复发患者。未来临床研究应根据疾病行为和生物学特征进行，加入新的治疗联合，诱导更深缓解，并按危险分层使治疗选择更为精细化。