今年初，JCO杂志发表了一项I期研究，评估帕博利珠单抗联合多部位SBRT治疗晚期实体瘤的安全性和疗效。SBRT可以刺激初始和适应性免疫反应，近年来临床实践中越来越多的采用多部位SBRT治疗转移灶。此外，随着疾病负荷的下降，抗PD-1单抗治疗的疗效可能也会改善。因此，SBRT联合免疫治疗可能会进一步提高免疫治疗的疗效。研究采用SBRT照射2-4个转移灶（不覆盖所有的转移灶），不同部位病灶，SBRT的剂量不一，30-50Gy/3-5f，且不超过既定的剂量限制性毒性。在完成SBRT后7天接受免疫治疗。入组了79例患者，其中3例患者未接受任何治疗，3例患者仅接受SBRT治疗。纳入分析的患者接受过SBRT和至少1个周期帕博利珠单抗治疗。大多数（94.5%）的患者有2个转移灶接受了SBRT。6例患者出现剂量限制性毒性，且未减低剂量。68例接受影像学随访的患者中，总体的ORR为13.2%，mOS为9.6个月，mPFS为31.个月。进行剂量减低。这一I期研究显示多部分的SBRT序贯帕博利珠单抗治疗的耐受性好，毒性可接受，为放疗联合免疫治疗提供了前瞻性的临床证据。

脑转移是NSCLC最常见的转移部位，约10-20%的NSCLC患者初诊时合并脑转移，40%的患者在治疗过程中会发生脑转移。此外，随着影像学检查频率的增加和成像技术的提高，以及患者预后的改善，脑转移的患者比例越来越高。免疫治疗的应用，显著延长了晚期NSCLC患者的总生存。那么，在晚期NSCLC患者中，能否安全的使用免疫联合脑放疗呢？

事实上，一些临床前研究显示放疗和抗PD-1/L1单抗联合具有协同作用。放疗可以诱导肿瘤细胞释放抗原，从而引发局部和远处的抗肿瘤免疫反应。然而肿瘤微环境通常为免疫抑制性的，因此，可能有必要使用免疫治疗来调节免疫反应，从而使得接受放疗的患者能够产生持续的免疫反应。此外，电离辐射还有可能增加肿瘤细胞表面的PD-L1表达，通过减少T细胞耗竭来逆转对PD-1单抗免疫治疗的耐药。然而，关于免疫检查点抑制剂和放疗联合使用的最佳时机仍存争议。一项来自曼彻斯特的临床前研究显示放疗联合抗PD-1单抗治疗联合进行优于放疗后再行抗PD-1单抗治疗。然而，目前关于放疗联合免疫治疗的临床证据非常有限，来自I期KEYNOTE-001研究的亚组分析显示，在帕博利珠单抗治疗前接受过任何形式放疗的患者相比于未接受过放疗的患者，预后更好（mOS 10.7 vs 5.3个月，P=0.026），然而这一研究未提供任何关于颅内放疗的信息。

目前，临床上比较担忧的问题是，在脑转移患者脑放疗前、中、后联合免疫治疗会不会增加毒性。然而目前并没有前瞻性的证据特异性的在NSCLC患者中评估了免疫治疗联合放疗的安全性。在一项II期非随机研究中评估了帕博利珠单抗治疗初治或进展性的脑转移，纳入了18例PD-L1阳性NSCLC，合并46个脑转移灶。其中6例患者既往接受过WBRT，5例患者接受过SRT，部分患者接受过1次以上的脑放疗。这18例患者中，6例患者的脑病灶对帕博利珠单抗有响应。未观察到3度或以上的神经毒性。目前大多数的关于免疫治疗的重要研究均未纳入未接受过治疗的脑转移患者，部分（6-22.2%）既往接受过治疗的稳定脑转移患者并未进行单独的分析。

一项汇总分析纳入了5个atezolizumab的研究，1452例患者中有79例为经治稳定的脑转移患者。对比合并和不合并脑转移的患者，总的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生率相似，然而合并脑转移的患者中，神经系统AEs发生率更高：所有的神经系统AE为18% vs 9%；神经系统SAE为6% vs 3%；治疗相关的3度神经系统AE为1% vs 3%。最常见的治疗相关性AE为头痛和眩晕。然而这一研究并未根据既往的脑放疗类型以及脑放疗和免疫治疗的间隔时间来分析AE发生率。尽管目前缺乏前瞻性的证据，一项来自欧洲的调查显示，很多临床医生汇总SRT（129/462；28%）或WBRT（102/462；22%）治疗期间继续免疫治疗。

Hubbeling等近期发布在JTO杂志的研究为NSCLC患者中脑放疗联合免疫治疗提供了重要证据，这一研究特别关注了放疗和免疫治疗的顺序和时机。研究回顾性对比了既往接受过免疫治疗（n=50，31%）和未接受过免疫治疗（n=113，69%）患者，脑放疗相关AE的发生率。总体而言，94例患者接受了SRT，28例患者接受了部分脑放疗，101例患者接受了WBRT。其中，接受过免疫治疗相比于为接受过免疫治疗的患者，>1次放疗的患者比例更高，分别为64% vs 43%，P=0.02。在接受过免疫治疗的患者中，放疗通常在免疫治疗前（n=31）或和免疫治疗同时进行（n=20）。在中位随访16个月后（从第一次放疗时计算），既往接受过免疫治疗和未接受过免疫治疗的患者，任意级别的放疗相关性AE发生率无显著差异。根据放疗类型进行分析，各治疗组3度或以上的AE发生率为8-13%。在接受过免疫治疗的患者中，最常见的3度或以上AE为头痛（n=2）、厌食（n=2）和认知障碍（n=2）。根据放疗和免疫治疗的使用顺序分析，AE的发生率无显著差异。

目前关于免疫治疗联合脑放疗仍存在很多尚未解答的问题有待前瞻性研究的探索。

1. 类固醇激素常用于脑转移的管理，其是否影响治疗疗效尚未明确。

2. 既往无前瞻性的研究评估了肿瘤组织学类型或不同的免疫治疗药物（抗PD-1/L1单抗或CTLA-4单抗）对免疫联合放疗引发的神经毒性的影响。

3. 免疫联合放疗的最佳时机和剂量正在合并脑转移的NSCLC患者中进行前瞻性的验证。免疫治疗和脑放疗同步的方案正在3项前瞻性的研究中进行验证。

4. 在SRT联合免疫治疗后，如何准确评估治疗的疗效：进展？可能的放射性坏死？或假性进展。一项II期研究正在探索这一问题，在联合治疗后采用纳米氧化铁作为增强剂进行MRI检查。

5. 在Goldberg等的研究中显示脑的反应率与颅外反应率相当，免疫治疗未联合放疗是不是无症状脑转移的有效选择，值得探索。

6. 需要进行同步的探索性研究以验证最佳的预测标志物，如细胞层面的（肿瘤微环境组成）、基因层面（突变负荷或新抗原负荷）和外周层面（外周血等），从而帮助临床以上选择能够从这一有前景但价格昂贵的治疗方案中获益的患者。