今年8月，帕博利珠单抗正式获得CFDA批准用于不可切除或转移性黑色素瘤治疗，作为中国黑色素瘤治疗领域中第一个获批的抗PD-1单抗，标志着帕博利珠单抗正式进入中国市场。作为抗肿瘤免疫治疗领域的先行者和领跑者，截至目前，帕博利珠单抗共获得12个适应症，已经获得FDA总计14个突破性疗法称号（Break Through Designation），覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌症、胃癌、难治原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和宫颈癌等诸多瘤种。尤其值得一提的是，在NSCLC领域，帕博利珠单抗显示出最卓越的疗效，截至目前在NSCLC中已获批3个适应症。此外，在今年的AACR和ASCO大会上，帕博利珠单抗在NSCLC中先后带来3项III期重磅研究-Keynote-189, Keynote-042, Keynote-407，引领了晚期NSCLC一线治疗的变革。

KEYNOTE-189为一项随机、对照、双盲设计的III期临床试验，评估帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC。研究入组了616例初治的晚期非鳞NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合基因。患者按2:1随机入组到培美曲塞/铂类联合帕博利珠单抗组，或培美曲塞/铂类联合安慰剂组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如果安慰剂组患者出现疾病进展，允许交叉至帕博利珠单抗单药治疗。主要研究终点是OS和PFS，通过独立设盲的影像学评估委员会评估。中位随访时间10.5个月，帕博利珠单抗联合化疗组12个月预计OS率为69.2% (95% CI, 64.1-73.8)，安慰剂联合化疗组为49.4% (95% CI, 42.1-56.2)；HR为0.49; 95% CI, 0.38-0.64; P<0.001。OS亚组分析中，PD-L1的表达情况不同的亚组均观察到OS的改善。两组的中位PFS分别为：帕博利珠单抗联合化疗组8.8个月(95% CI, 7.6-9.2)，安慰剂联合化疗组4.9个月 (95% CI, 4.7-5.5)；HR为0.52;95% CI, 0.43-0.64; P<0.001。两组3级以上AE的发生率分别为67.2% vs. 65.8%。无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC患者，在标准化疗培美曲塞/铂类基础上加用帕博利珠单抗可以显著改善OS，延长PFS。之前，基于KEYNOTE-021G试验数据，FDA已经批准帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂已获批用于初治无EGFR/ALK突变的非鳞晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，但KEYNOTE-021G仅仅是一项II期试验，需要III期研究进一步验证。近期，基于KEYNOTE 189研究的成功，FDA已经正式批准帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂的一线适应症。

KEYNOTE-042研究在KEYNOTE-024研究的基础上进一步扩大适应证，同样是针对EGFR/ALK野生型的患者，但PD-L1 TPS≥1%的患者均被纳入，与含铂双药化疗方案（紫杉醇/培美曲塞联合卡铂）作对照。主要研究终点为TPS ≥50%，≥20%，以及≥1%患者的OS，值得注意但是，KEYNOTE 042研究是首个以OS为主要研究终点的免疫一线治疗的临床研究。共有1274例患者进行了随机，每个治疗组637例。其中有599（47.0%）例患者PD-L1 TPS ≥50%，818例（64.2%）TPS ≥20%。研究达到了主要研究终点，在12.8个月的中位随访时间之后，帕博利珠单抗显著延长了患者的OS，TPS ≥50%（HR 0.69），TPS ≥20%（HR 0.77），TPS ≥1% （HR 0.81）。同时我们也注意到，根据PD-L1 TPS值进一步作分层分析显示，随着PD-L1 TPS值的增加，帕博利珠单抗组的生存获益优势更为明显。值得注意的是，研究者也同样对TPS 1-49%的患者进行了探索性分析，发现两组差异没有统计学意义HR0.92(95%CI：0.77-1.11)。Keynote 042研究是首个在EGFR/ ALK野生型，PD-L1 TPS≥1%，初治晚期NSCLC患者中，考察主要终点OS并展现出优于含铂化疗方案结果的研究。相较含铂化疗方案，帕博利珠单抗于一线治疗伴PD-L1 TPS ≥50%，≥20%和≥1%的晚期/转移性NSCLC患者，可显著提升OS。从这一研究结果来看，可以说一线单用化疗的时代已经结束了，未来对于对这部分没有驱动基因的患者，要么选择化疗联合免疫，要么选择免疫单药治疗。

KEYNOTE-407研究评估了帕博利珠单抗联合化疗（紫杉醇卡铂）对比单纯一线治疗晚期肺鳞癌。研究计划纳入560例患者，实际纳入559例。意向治疗分析（ITT）显示，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为15.9个月，而安慰剂联合化疗组为11.3个月，前者较后者显著降低了36%的事件风险[风险比（HR）0.64，95%可信区间（CI）0.49~0.85，P=0.0008]。亚组分析显示，除≥65岁组外，无论性别、ECOGPS评分0还是1、东方人群还是西方人群（东亚人群有更优的趋势）、紫杉醇或白蛋白紫杉醇以及PD-L1高表达还是低表达，帕博利珠单抗联合化疗组均一致获益。两组的中位PFS分别为6.4个月和4.8个月（HR 0.56，95%CI 0.45~0.70,P＜0.0001；同时，随着PD-L1表达水平的升高，免疫联合化疗组的PFS获益不断增加，TPS＜1%组为6.3个月对5.3个月，TPS 1%~49%组为7.2个月对5.2个月，TPS≥50%组为8.0个月对4.2个月。免疫联合化疗组免疫介导的不良反应和注射部位反应多于安慰剂+化疗组，但两组总的不良反应事件发生率相似。这一研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，可以显著延长患者的PFS和OS。基于这一研究结果，目前NCCN指南已经推荐帕博利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌一线治疗方案。目前，默沙东已经向FDA递交了上市申请，并有望尽快获批用于晚期非小细胞肺癌一线治疗。 

在即将召开的CSCO大会上，MSD Oncology协办了4个专场，分别为CSCO 小细胞肺癌/非小细胞肺癌专家委员会-肺癌免疫治疗专场、CSCO 免疫治疗专家委员会-免疫治疗专场、CSCO 恶性黑色素瘤专家委员会-黑色素瘤临床诊治新进展和CSCO病理专家委员会-免疫治疗与病理诊断专场（议程如下），这是帕博利珠单抗首次在国内盛会CSCO亮相，带您深度走入免疫治疗的世界，敬请期待。