软组织肉瘤是一类异质性较大的恶性肿瘤，包括50多种不同的亚型，且不同亚型的患者发病率和死亡率各异。过去40年，晚期或转移性软组织肉瘤患者，推荐使用的一线治疗方案为多柔比星单药或联合其他细胞毒药物化疗。近年来，转移性软组织肉瘤的治疗取得了一些研究进展，如Olaratumab（靶向血小板衍生生长因子受体α[PDGFRα]的单抗），联合多柔比星治疗可以显著延长患者的OS（总生存期），提示PDGFRα可作为软组织肉瘤的潜在治疗靶点。此外，一些药物获批用于一线化疗失败后的患者，包括曲贝替定（适用于平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤），艾瑞布林（用于脂肪肉瘤），帕唑帕尼（用于非脂肪细胞与非胃肠道间质瘤的软组织肉瘤）。然而，转移性软组织肉瘤的患者的预后仍然较差，中位OS很少超过1年。转移性软组织肉瘤的治疗仍面临着众多挑战，仍需进一步的研究以满足这类患者的治疗需求。

血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的主要促进因子，在肿瘤生长、侵袭和转移中发挥总要作用。此外，成纤维细胞生长因子及其受体（FGF/FGFR）通路的活化也会促进肿瘤的生长，且有促进血管生成的作用。除了血管生成通路，增殖通路的活化，如PDGF（血小板衍生生长因子）和c-Kit也会增加软组织肉瘤的侵袭性。综上，这些研究提示，血管生成和肿瘤增殖因子可以作为软组织肉瘤的潜在治疗靶点。

安罗替尼是一个新型的多靶点抑制剂，同时靶向肿瘤增殖、血管生成和肿瘤微环境。通过高选择性和高亲和力与VEGFR和FGFR结合，可以抑制VEGF/VEGFR通路。此外，安罗替尼还可以抑制PDGFRα/β、c-Kit等激酶的活性，显著抑制肿瘤增殖。在临床前研究中，安罗替尼在多种移植瘤模型中显示出抗肿瘤活性。在安罗替尼的I期研究中，在多种肿瘤中观察到疗效，例如结直肠癌，非小细胞肺癌，肾透明细胞癌，甲状腺髓样癌和软组织肉瘤。药代动力学研究显示在给药4-11个小时后，安罗替尼达到最大血药浓度，然后缓慢清除。主要的严重不良事件（SAE）包括高血压，甘油三酯升高，手足皮肤反应和脂肪酶升高。基于临床前和I期研究的结果，开展了这项II期临床研究，在软组织肉瘤中进一步评估安罗替尼的疗效和安全性。

主要入组标准：

1. 年龄≥18岁，ECOG PS评分0-2分；

2. 一线接受蒽环类为基础的方案化疗进展，既往未接受过抗血管生成治疗；

3. 至少有一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶；

4. 多种病理类型均能入组，包括：未分化多形性肉瘤（UPS），脂肪肉瘤（LPS），平滑肌肉瘤（LMS），滑膜肉瘤（SS），纤维肉瘤（FS），透明细胞肉瘤（CCS），腺泡状软组织肉瘤（ASPS），恶性神经鞘膜肿瘤（MPNST），血管肉瘤和上皮样肉瘤。

主要排除标准：

1. 排除以下特殊的病理类型：GIST（胃肠间质瘤），横纹肌肉瘤，软骨肉瘤，骨肉瘤，隆突性皮肤纤维肉瘤，尤文肉瘤，原始神经外胚层肿瘤，炎症性肌纤维母细胞瘤和恶性间皮瘤。

2. 既往接受过抗血管生成治疗，如舒尼替尼，索拉非尼和贝伐珠单抗

3. 既往或目前有其他恶性肿瘤病史，可能会影响患者的预期生存，接受过根治性切除的皮肤基底癌或宫颈原位癌除外。

4. 合并脑或脑膜转移及其脊柱压迫。

符合入组标准的患者，口服安罗替尼12mg/天，用药2周停药1周，每3周为1个治疗周期，用药直至RECIST 1.1评价的疾病进展、死亡、不可耐受的毒性或其他原因要求出组。治疗过程中，每6周进行一次疗效评价。临床评估包括安全性、实验室检查等，前24周每3周评估1次，后续每6周评估1次。采用NCI CTCAE进行不良事件（AE）分级，对于出现AE的患者可根据研究方案进行剂量调整。研究的主要终点为12周的疾病无进展率，次要终点包括无进展生存期（PFS），总生存（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性。

2013年5月至2015年5月，研究共入组166例患者，各病理类型患者人数分别为SS 47例，LMS 26例，FS 18例，UPS 19例，LPS 13例，ASPS 13例，CCS 7例和其他肉瘤 23例。其他肉瘤患者分别为未分化肉瘤3例，梭形细胞脂肪瘤3例，上皮样肉瘤6例，促纤维增生性小圆细胞肿瘤1例，恶性神经鞘膜肿瘤4例，胚胎肉瘤1例，成纤维细胞瘤1例和血管肉瘤4例。

表1总结了入组患者的临床特征，中位年龄位45.5岁，94%的患者既往接受过手术治疗，41%的患者既往接受过放疗。全分析集（FAS）和安全集（SS）中共166例患者，PPS中154例患者。中位随访时间为6个周期（4.2个月），至数据截止，21例患者仍在接受治疗，145例患者停止治疗。

表1. 患者的基线特征

主要研究终点12周的疾病无进展率为68%，中位PFS为5.6个月（95% CI 4.4-7.7；图1A和表2）。不同组织学亚型患者的12周疾病无进展率和中位PFS分别为：UPS（58%，4.1个月），LPS（63%，5.6个月），LMS（75%，11个月），SS（75%，7.7个月），FS（81%，5.6个月），ASPS（77%，21个月），CCS（54%，11个月）和其他肉瘤（44%，2.8个月）。最初入组的43例患者和后续入组的123例患者，12周的无进展生存期分别为53%和73%，中位PFS分别为5.3和6.2个月，总结见下表2。

图1A. 接受安罗替尼治疗的PFS

患者的中位OS为12个月（95% CI 11-16；图1B和表2）。各个组织学亚型患者的中位OS分别为：UPS 11个月，LPS 13个月，LMS 15个月，SS 12个月，FS 12个月，CCS 16个月，其他肉瘤8.8个月，ASPS的中位OS尚未达到。约1/3的患者接受安罗替尼治疗后取得了持续的疗效：36周的PFS率为37%，32%的生存超过24个月（表2）。最初入组的43例患者和后续入组的123例患者，中位OS分别为9.9个月和13个月（表2）。

图1B. 接受安罗替尼治疗的OS 

表2. 不同病理类型患者和总体人群中，安罗替尼的疗效数据

本研究中未观察到完全缓解（CR）的患者，部分缓解（PR）的患者21例：其中UPS和LPS各1例，LMS 2例，SS 8例，FS 2例，ASPS 6例，CCS 1例。在FAS中，患者的ORR为13%（95% CI：7.6-17；图2和表2），DCR为74%（95% CI：66-80）。

图2. 接受安罗替尼治疗的最佳疗效

安全性评估：最常见的1-2级AE及其发生率为甘油三酯升高（44%），手足皮肤反应（43%），高血压（42%），乏力（37%），蛋白尿（37%）和咽痛（3.6%）。最常见的3-4级AE及其发生率为高血压（4.8%），甘油三酯升高（3.6%）和气胸（2.4%）。未报道治疗相关的死亡。24例患者进行了剂量调整。

在接受过蒽环类药物治疗进展的转移性软组织肉瘤患者中，安罗替尼对多种病理类型均有治疗效果，且不良反应可控。

软组织肉瘤发病率低，但恶性程度高、预后差，一直以来都是临床治疗的难点。目前在中国，推荐的晚期软组织肉瘤的一线治疗为蒽环类药物为基础的化疗；对于一线化疗失败后的患者，二线及以上治疗缺乏标准的治疗方案。2016年，盐酸安罗替尼治疗软组织肉瘤的II期临床研究结果首次在ASCO进行口头报道，受到全球的关注。这一研究的结果，提示安罗替尼用于传统化疗失败后的软组织肉瘤具有较好的疗效，且安全耐受。基于这一Ⅱ期的可喜结果，随后开展了ⅡB期研究，并再次取得阳性结果，入选2018年ASCO口头报道。现在安罗替尼治疗软组织肉瘤的II期临床研究结果问鼎著名肿瘤学期刊《Clinical Cancer Research》，肯定了盐酸安罗替尼治疗软组织肉瘤的疗效和安全性。基于安罗替尼两项临床研究的卓越疗效和安全性，盐酸安罗替尼将有望填补中国晚期软组织肉瘤二线治疗的空白。我们期待这一民族新药可以尽快获得CFDA批准，惠及中国软组织肉瘤患者。

点击此处，查看原文