初治转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗为铂类双联化疗联合或不联合贝伐珠单抗，肿瘤细胞PD-L1表达超过50%以上的患者可采用抗PD-1治疗，非鳞癌患者可采用抗PD-1加铂类双联疗法，然而预后仍然较差。Atezolizumab是抗PD-L1单抗，对比多西他赛用于晚期NSCLC二线或以上治疗，无论PD-L1表达水平如何均可使患者OS获益，显示出良好疗效和安全性。贝伐珠单抗具有抗血管生成作用，贝伐珠单抗联合Atezolizumab有协同效应，可以通过抑制VEGF实现免疫调节效应。

Impower150研究试图回答两个问题：VEGF阻断是否增强免疫治疗的疗效？免疫疗法与化疗联用是否更有效？我们通过Atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗来回答第一个问题，其次通过评估Atezolizumab与化疗联合使用替代贝伐珠单抗来回答第二个问题（结果未呈现）。这里报告了无进展生存PFS的最终分析和总体生存OS的中期分析结果。

符合入组标准的患者为IV期或复发转移性非鳞癌NSCLC（根据RECIST 1.1版评估），之前没有接受过化疗，ECOG评分为0或1分，有可用于生物标志物检测的肿瘤组织，符合贝伐珠单抗使用条件，以及任意PD-L1表达状态。存在EGFR或ALK基因突变的患者需既往接受过至少一次TKI治疗进展后入组。

这项III期临床研究中，患者1：1：1随机分配至接受Atezolizumab加卡铂加紫杉醇（ACP组），或Atezolizumab加贝伐单抗加卡铂加紫杉醇（ABCP组）或贝伐单抗加卡铂加紫杉醇（BCP组）。随机化分层因素包括性别，基线时是否存在肝转移和PD-L1表达（通过免疫组织化学分析评估）。

共同主要研究终点为研究者评估的意向性分析人群WT型患者的PFS， Teff-high WT型患者的PFS，以及意向性分析人群WT型患者的 OS。次要终点包括研究者评估的PFS和ITT人群OS，ORR，应答持续时间。探索性生物标志物分析包括Teff基因表达谱（包括PD-L1，CXCL9和IFNγ三个基因的mRNA表达水平）和PD-L1表达（IHC法检测）。

主要终点分析中，ABCP组与BCP组进行比较，然后将ACP组与BCP组进行比较。采用分层log-rank检验进行WT人群PFS和OS的主要分析，分层Cox回归模型估计风险比，并使用Brookmeyer-Crowley方法计算95％置信区间。

图1  入组、随机化、分析集流程图

从2015年3月到2016年12月，共在262国家的240个中心招募1202 例患者（意向治疗人群ITT），随机分配到ACP组（402 患者），ABCP组（400 患者）或BCP组（400 患者）。意向治疗人群WT型（占随机患者的86.5%）包含1040例患者：ACP组348例，ABCP组356例，BCP组336例。ABCP组和BCP组的基线特征在ITT人群、WT人群和Teff-high WT人群中基本平衡。

表1 入组患者基线特征（ITT人群）

截至数据锁库时间（2017年9月15日），最短随访时间为9.5个月（WT人群随访时间中位数，ABCP组为15.4个月，BCP组为15.5个月）。WT人群中ABCP组和BCP组692个患者中，517个（74.7％）发生疾病进展或死亡。ABCP组的PFS显著长于BCP组（中位PFS：8.3个月vs. 6.8个月；HR=0.62，95％CI=0.52-0.74; P <0.001）。6个月PFS率ABCP组高于BCP组（66.9％比56.1％）; 12个月PFS率分别为36.5％和18.0％。

图2 ABCP组和BCP组研究者评估的无进展生存PFS分析

在Teff-high WT人群中，ABCP组和BCP组的284个患者中发生200例（70.4％）疾病进展或死亡。ABCP组的PFS显著长于BCP组（中位PFS ：11.3个月vs. 6.8个月;HR=0.51, 95％CI=0.38-0.68; P <0.001）。6个月 ABCP组PFS率为71.7％，BCP组为57.0％ 12个月PFS率分别为46.0％和18.0％。

对WT人群总生存进行中期分析时ABCP和BCP组696例患者中总共376例死亡（54.0％），数据截止日期为2018年1月22日，最短随访时间约为14个月，中位随访时间约为20个月。 ABCP组的总生存期明显长于BCP组（中位OS：19.2个月 VS 14.7个月;HR=0.78, 95％CI=0.64-0.96; P = 0.02）。

图3 ABCP组和BCP组总生存OS中期分析

WT人群中ABCP组ORR为63.5％，BCP组为48.0％，数据锁库日期为2017年9月15日。ABCP组CR率为3.7％，BCP组为1.2％。ABCP组的应答中位持续时间为9.0个月，BCP组为5.7个月; Teff-high WT人群中，ABCP组的中位应答持续时间为11.2个月，BCP组为5.7个月。

ABCP组和BCP组的PFS最终分析中，共有787例患者接受了治疗，纳入安全性分析（393例患者接受了ABCP，394例接受了BCP）。与任何治疗相关的不良事件ABCP组为94.4％和BCP组为95.4％，1级或2级治疗相关不良事件的发生率ABCP组为35.9％，BCP组为45.4％。 最常见的3/4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少，嗜中性粒细胞计数减少，发热性嗜中性白细胞减少症和高血压。治疗相关死亡ABCP组发生11例（2.8％），BCP组发生9例（2.3％）。ABCP组中发生的免疫相关不良事件总发生率为77.4％，最常见的免疫相关不良事件为皮疹，肝炎，甲状腺功能减退症，甲亢，肺炎和结肠炎。

表2 研究者评估的应答率与应答持续时间

表3 治疗相关不良事件发生率

IMpower150是第一个探索免疫检查点抑制剂+抗血管生成+化疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效和安全性的III期研究，结果显示Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，PFS和OS均显示出获益，为晚期非鳞NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择。且该研究方案安全耐受，与既往报道的安全性数据相似。