Alex A Adjei

教授

美国Roswell Park Cancer Institute临床研究中心副所长
美国Roswell Park Cancer Institute医学系主任/肿瘤学教授
NIH NCRR临床研究部主席
NIH CTSA Reviews Panel Study Section主席
Journal of Thoracic Oncology杂志主编

               

王书航

教授

北京肿瘤医院 胸部肿瘤内科 主治医师
Roswell Park Cancer Institute博士后
梅奥门诊访问学者

CheckMate227研究：

需要关注TMB的检测限制

CheckMate227研究对比了Nivolumab + ipilimumab和含铂双药化疗用于晚期NSCLC一线治疗，这一研究筛选患者时使用的生物标志物为肿瘤突变负荷（TMB）。研究筛选了TMB>=10mut/Mb的患者，在这类人群中，Nivolumab + ipilimumab对比化疗，可以显著延长PFS，HR=0.58，即Nivolumab + ipilimumab对比化疗降低了42%的疾病进展风险。此外，研究同时报道了初步的OS结果，HR=0.79，观察到OS获益的趋势，即Nivolumab + ipilimumab对比化疗可以降低21%的疾病死亡风险。从结果来看，CheckMate227研究取得了阳性结果，但研究也存在一定的局限性，我们需要思考如何将这一研究转化到临床。首先，CheckMate227研究采用TMB作为生物标志物筛选入组患者，这就意味着我们需要对患者进行测序，才能了解其TMB。目前在美国，很多社区癌症中心并不常规进行NGS或大panel的测序，因此临床实践中很难筛选出这部分患者。因此，这一研究的结果可能只适用于较大的研究型癌症中心，即常规对患者进行NGS测序的癌症中心。其次，需要注意的是Nivolumab + ipilimumab联合方案的毒性，无论研究中报道的安全性数据，在临床实践中，我们发现在Nivolumab基础上联合ipilimumab会增加免疫相关不良事件的发生率，这一点我们需要留意。

IMpower150研究旨在评价4药联合方案，即atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗对比紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗，研究同样取得了PFS阳性终点。在ITT-WT型患者中，研究者评估的atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗组的mPFS为8.3个月，对照组的mPFS为6.8个月，PFS HR=0.62，有显著统计学意义，联合治疗组相比于对照组降低了38%的疾病进展风险。值得注意的是，这一研究中，PD-L1高表达的患者，从atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗的联合治疗方案中获益更多，但PD-L1低表达和不表达的患者，研究组的PFS亦同样优于对照组。此外，与其他研究不同的是，IMpower研究还入组了部分EGFR+/ALK+的患者，在这类患者中，同样观察到研究组相比于对照组的PFS获益。这是第一个在EGFR+/ALK+患者中观察到免疫治疗可以带来显著获益的随机临床研究。需要注意的是，研究不是评价免疫检查点抑制剂单药用于EGFR+/ALK+患者，而是免疫治疗联合化疗。既往，在免疫检查点抑制剂单药治疗EGFR+/ALK+患者中，我们未观察到免疫治疗的优势。对于这一研究，我们需要注意，研究组是一个4药联合方案，对照组也是3药联合，因此，治疗费用将是一个重大问题。

Keynote189研究是帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂对比单纯化疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的研究。2年前，已经报道了II期KEYNOTE021队列G的研究是一项单臂研究，研究取得了PFS的阳性结果，基于这一结果，FDA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂用于晚期非鳞NSCLC一线治疗。本次大会报道的Keynote189研究，进一步扩大了入组人群，这是一项随机III研究，同样取得了阳性结果。两组PFS对比的HR为0.52，这就意味着研究者相比于对照组降低了48%的疾病进展风险。进一步对比各个亚组的疗效，如不同PD-L1表达水平的患者，可以看到，PD-L1高表达（TPS>=50%）的患者，从帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂治疗中获益更显著。

下面我们总体来看这3个研究对晚期NSCLC一线治疗有何影响。首先，Keynote189研究和IMpower150研究入组的是非鳞NSCLC，而CheckMate227研究入组的是所有组织学类型的NSCLC，这是3个研究的第一个不同之处。首先来看非鳞NSCLC，Keynote189研究采用PD-L1表达作为生物标志物，而IMpower 150研究关注的是Teff。需要注意的是，在Keynote189研究中，即使是PD-L1低表达的患者，也能够从帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂治疗中显著获益。这也说明，PD-L1表达可能并不是一个好的生物标志物；我们期待的最好的生物标志物是可以明确的将从治疗中获益和不获益的患者区分开。如EGFR突变，如果患者携带EGFR突变，接受EGFR TKI治疗的效果就很好，如果没有，则治疗无效。而PD-L1表达更类似于富集标志物，即PD-L1高表达的患者治疗效果会更好。我认为Keynote189研究和IMpower150研究最大的不同在于，IMpower150研究中采用的是4药联合方案，即atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗，毫无疑问，4药方案的毒性相比于3药肯定更大。此外，Keynote189研究中采用的是帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂方案，我们知道，在非鳞NSCLC患者中，培美曲塞卡铂是耐受性最好的化疗方案。目前，虽然培美曲塞和紫杉醇都是临床常用的标准化疗方案，但基于安全性考量，可能会更倾向于使用3药联合方案。此外，我们还需要考虑到治疗费用的问题。再来看CheckMate227研究，这个研究最大的问题在于TMB并不是一个广泛使用的生物标志物。因此，如果患者是非鳞NSCLC，可能同时有PD-L1表达，人们更多的会选择帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂治疗，抑或选择atezolizumab联合方案。Nivolumab + ipilimumab可能更多的适用于鳞癌患者的一线治疗，这类患者在其他两个研究中均未涉及。