1970-01-01
改良XELIRI(mXELIRI)方案在转移性结直肠癌(mCRC)患者一、二线治疗中显示出一定的疗效和耐受性,但尚无大规模临床试验进行验证。本研究是第一项关于mXELIR方案的大型III期国际多中心临床试验,旨在比较mXELIRI方案与标准FOLFIRI方案(亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康)二线治疗mCRC患者的有效性和安全性。
内科教授 博士生导师
中山大学附属防治中心 主任
中山大学附属肿瘤医院 院长
中山大学肿瘤研究所 所长
Chinese Journal of Cancer(CJC) 主编
中国临床肿瘤学会(CSCO) 副理事长
中国医学生物技术协会 副理事长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组 主任委员
背景
两项关于XELIRI方案(卡培他滨1000 mg/m2,口服,每天2次,治疗2周,停药1周;联合伊立替康250 mg/m2,静滴,第1天,每3周一次)的III期临床试验BICC-C和EORTC 40015报道了该方案胃肠道毒性反应较重且PFS疗效甚至劣于FOLFIRI方案。因此,XELIRI方案至今尚未被任何主要指南确定为一线或二线治疗方案。
后来,德国一项II期临床试验(AIO 0604),提出mXELIRI方案(卡培他滨800mg/m2,每天2次,2周;伊立替康200mg/m2,第1天,每3周一次),一线治疗mCRC患者,结果显示与XELOX联合贝伐单抗方案相比,疗效和耐受性均令人满意。另一项二线治疗日本mCRC患者的II期临床试验(BIX)中,mXELIRI方案联用贝伐单抗也显示了令人满意的疗效和耐受性。
在此基础之上,徐教授团队对于亚洲人群为了降低药物毒性,采用mXELIRI方案与标准FOLFIRI方案二线治疗mCRC患者,并比较其有效性和安全性。研究注册号为NCT01996306。
方法
AXEPT研究为一项国际多中心、开放标签、随机、非劣效III期临床试验。患者来自日本、中国、韩国98个医院的20周岁以上无法手术的,ECOG 0~2分,病理确诊为结直肠腺癌的患者,或一线化疗由于不耐受毒性、进展、复发等原因而失败的mCRC患者。排除先前接受过伊立替康治疗,发生脑转移,有大量胸腔积液或腹水等其它不易控制症状的患者。
采用中央随机化系统最小化随机方法将患者按1:1比例分配到mXELIRI组与FOLFIRI组,控制的分层因素包括国家(中/日/韩)、ECOG评分(0-1 vs. 2)、转移部位数(1 vs. >1)、是否接受过奥沙利铂治疗,以及是否合并使用贝伐单抗。由于给药途径不同,因此本研究未采用盲法。
主要评价终点指标为基于ITT分析的OS;次要终点指标为PFS、治疗失败时间(TTF)、总体响应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、相对剂量强度、不良事件发生率以及UGT1A1多态性与不良事件发生率的关联性。风险比(HR)的非劣效界值的上限为1.3。
预先设定的亚组分析因素包括:年龄、性别、国家、ECOG评分、基线肿瘤分期、肿瘤原发部位、肿瘤转移数目、肝转移、是否使用过奥沙利铂、术后辅助化疗、是否使用过抗EGFR治疗、是否使用过贝伐单抗治疗、是否合并使用贝伐单抗、碱性磷酸酶含量、KRAS状态、UGT1A1 多态性(图3)。
结果
2013年12月2日至2015年8月13日期间,共计650名患者入组并被随机分配到mXELIRI组(n=326)与FOLFIRI组(n=324)。但其中mXELIRI组有16名患者,FOLFIRI组有14名患者由于不符合入组要求或其它原因剔除,因此符合方案集中,两组各有310名患者。
在进行中位随访期为15.8月(IQR:8.7~24.9月)的随访后,共计490名患者死亡,中位生存时间为16.8(95%CI:15.3~19.1)月。mXELIRI组与FOLFIRI组分别有242和248名患者死亡,中位OS分别为16.8月(95% CI:15·3~19·1)vs. 15·4月(13.0~17.7),HR 为0.85(95% CI 0.71~1.02),非劣效检验P <0.0001(图1)。
图1 两组患者OS比较
但两组患者的PFS未见统计学差异 [ 8.4月(95% CI:7.1~9·1)vs. 7.2月(6.6 ~8.5),P=0.51]; TTF也未见差异,P=0.31(图2)。
图2 两组患者PFS(图A)与治疗失败时间TTF(图B)的比较
安全性分析基于符合方案集(两组各310名患者),mXELIRI组3-4级不良事件发生率低于FOLFIRI组(54% vs. 72%)。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症(mXELIRI组与FOLFIRI组发生率分别为17%[52/310]和43%[133/310])。3-4级腹泻发生率mXELIRI组高于FOLFIRI组(7% vs. 3%)。mXELIRI组与FOLFIRI组分别有46人(46/310,15%)和63人(63/310,20%)发生严重不良事件。mXELIRI组有治疗相关的死亡2例(1例死于肺炎,1例死于肺部感染),FOLFIRI组有1例死于肺部感染。
图3 两组患者预先设定的亚组分析森林图
结论:
mXELIRI方案二线治疗mCRC在总生存方面非劣于FOLFIRI方案, 且耐受性更好。因此至少针对亚洲患者人群,mXELIRI有望替代FOLFIRI方案成为mCRC患者的标准化疗方案。
Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncology. 16 March 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30140-2.
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