医微客 - 二月二，龙抬头！ ——热烈祝贺徐瑞华教授团队国际多中心临床研究（AXEPT）在LANCET ONCOLOGY发表

二月二，龙抬头！ ——热烈祝贺徐瑞华教授团队国际多中心临床研究（AXEPT）在LANCET ONCOLOGY发表

临床医学

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编译：慧语

来源：肿瘤资讯

改良XELIRI（mXELIRI）方案在转移性结直肠癌（mCRC）患者一、二线治疗中显示出一定的疗效和耐受性，但尚无大规模临床试验进行验证。本研究是第一项关于mXELIR方案的大型III期国际多中心临床试验，旨在比较mXELIRI方案与标准FOLFIRI方案（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康）二线治疗mCRC患者的有效性和安全性。

徐瑞华

教授

内科教授博士生导师
中山大学附属防治中心主任
中山大学附属肿瘤医院院长
中山大学肿瘤研究所所长
Chinese Journal of Cancer(CJC) 主编
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
中国医学生物技术协会副理事长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组主任委员

背景

两项关于XELIRI方案（卡培他滨1000 mg/m2，口服，每天2次，治疗2周，停药1周；联合伊立替康250 mg/m2，静滴，第1天，每3周一次）的III期临床试验BICC-C和EORTC 40015报道了该方案胃肠道毒性反应较重且PFS疗效甚至劣于FOLFIRI方案。因此，XELIRI方案至今尚未被任何主要指南确定为一线或二线治疗方案。

后来，德国一项II期临床试验（AIO 0604），提出mXELIRI方案（卡培他滨800mg/m2，每天2次，2周；伊立替康200mg/m2，第1天，每3周一次），一线治疗mCRC患者，结果显示与XELOX联合贝伐单抗方案相比，疗效和耐受性均令人满意。另一项二线治疗日本mCRC患者的II期临床试验（BIX）中，mXELIRI方案联用贝伐单抗也显示了令人满意的疗效和耐受性。

在此基础之上，徐教授团队对于亚洲人群为了降低药物毒性，采用mXELIRI方案与标准FOLFIRI方案二线治疗mCRC患者，并比较其有效性和安全性。研究注册号为NCT01996306。

方法

AXEPT研究为一项国际多中心、开放标签、随机、非劣效III期临床试验。患者来自日本、中国、韩国98个医院的20周岁以上无法手术的，ECOG 0~2分，病理确诊为结直肠腺癌的患者，或一线化疗由于不耐受毒性、进展、复发等原因而失败的mCRC患者。排除先前接受过伊立替康治疗，发生脑转移，有大量胸腔积液或腹水等其它不易控制症状的患者。

采用中央随机化系统最小化随机方法将患者按1:1比例分配到mXELIRI组与FOLFIRI组，控制的分层因素包括国家（中/日/韩）、ECOG评分（0-1 vs. 2）、转移部位数（1 vs. >1）、是否接受过奥沙利铂治疗，以及是否合并使用贝伐单抗。由于给药途径不同，因此本研究未采用盲法。

主要评价终点指标为基于ITT分析的OS；次要终点指标为PFS、治疗失败时间（TTF）、总体响应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、相对剂量强度、不良事件发生率以及UGT1A1多态性与不良事件发生率的关联性。风险比（HR）的非劣效界值的上限为1.3。

预先设定的亚组分析因素包括：年龄、性别、国家、ECOG评分、基线肿瘤分期、肿瘤原发部位、肿瘤转移数目、肝转移、是否使用过奥沙利铂、术后辅助化疗、是否使用过抗EGFR治疗、是否使用过贝伐单抗治疗、是否合并使用贝伐单抗、碱性磷酸酶含量、KRAS状态、UGT1A1 多态性（图3）。

结果

2013年12月2日至2015年8月13日期间，共计650名患者入组并被随机分配到mXELIRI组（n=326）与FOLFIRI组（n=324）。但其中mXELIRI组有16名患者，FOLFIRI组有14名患者由于不符合入组要求或其它原因剔除，因此符合方案集中，两组各有310名患者。

在进行中位随访期为15.8月（IQR：8.7~24.9月）的随访后，共计490名患者死亡，中位生存时间为16.8（95%CI：15.3~19.1）月。mXELIRI组与FOLFIRI组分别有242和248名患者死亡，中位OS分别为16.8月（95% CI：15·3~19·1）vs. 15·4月（13.0~17.7），HR 为0.85（95% CI 0.71~1.02），非劣效检验P <0.0001（图1）。

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图1 两组患者OS比较

但两组患者的PFS未见统计学差异 [ 8.4月（95% CI：7.1~9·1）vs. 7.2月（6.6 ~8.5），P=0.51]； TTF也未见差异，P=0.31（图2）。图22222.png

图2 两组患者PFS（图A）与治疗失败时间TTF（图B）的比较

安全性分析基于符合方案集（两组各310名患者），mXELIRI组3-4级不良事件发生率低于FOLFIRI组（54% vs. 72%）。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（mXELIRI组与FOLFIRI组发生率分别为17%[52/310]和43%[133/310]）。3-4级腹泻发生率mXELIRI组高于FOLFIRI组（7% vs. 3%）。mXELIRI组与FOLFIRI组分别有46人（46/310，15%）和63人（63/310，20%）发生严重不良事件。mXELIRI组有治疗相关的死亡2例（1例死于肺炎，1例死于肺部感染），FOLFIRI组有1例死于肺部感染。图333333.png

图3 两组患者预先设定的亚组分析森林图

结论：

mXELIRI方案二线治疗mCRC在总生存方面非劣于FOLFIRI方案，且耐受性更好。因此至少针对亚洲患者人群，mXELIRI有望替代FOLFIRI方案成为mCRC患者的标准化疗方案。

参考文献

Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncology. 16 March 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30140-2.

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师