1970-01-01
2月的最后一天是国际罕见病日。自2008年举办首届以来，国际罕见病日已经走过了10个年头。今天，我们也将带来整版报道，从新药盘点、临床进展、政策举措、患者故事等多个角度，为各位读者完整呈现肿瘤方面罕见病对于社会、对于个人的影响。正如国际罕见病日所呼吁的那样，我们期待这些内容，能提高公众对罕见病的认知，促进研究人员与患者们的合作，早日带来更多肿瘤方面罕见病新药！
罕见病，或称罕见疾病，是指仅在极少数人身上发生的稀罕病症。 大部分的罕见病都是遗传病，即使疾病症状不会生来就有，也会伴随患者终身。 许多罕见病在患者生命早期发病，大约有30%患有罕见病的儿童会在5岁之前死亡。
随着越来越多的人了解“罕见病”以及社会各界的不断努力，越来越多的企业开始布局罕见病药物市场。所以近年来罕见病药物的研发呈井喷趋势。下面就让我们一起回顾一下肿瘤方面的罕见病药物。
▲数据来源：美国FDA
2017年，美国FDA加速批准阿斯利康（AstraZeneca）的Calquence（acalabrutinib），用于治疗罹患套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）且曾接受过至少一次治疗的成人患者。作为一款Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，Calquence能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。
套细胞淋巴瘤是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤。根据美国国家癌症研究所（NCI）的统计，套细胞淋巴瘤占美国所有非霍奇金淋巴瘤病例的3%至10%。作为一种淋巴系统癌症，当套细胞淋巴瘤被诊断出来时，往往已经扩散至淋巴结和骨髓等器官。对那些没有获得缓解或疾病复发的患者而言，Calquence提供了一种新的治疗方案，在初步研究中显示出很高的患者缓解率。
2017年，美国FDA加速批准Bayer Healthcare Pharmaceuticals的Aliqopa（copanlisib）上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。
滤泡性淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤之一，患者常见的症状是淋巴结肿大，同时可能出现疲惫、盗汗和体重下降等症状。这种淋巴瘤的一大特点是生长缓慢，而且化疗对这种癌症的疗效很好。但是，患者的病情在出现缓解后，经常会复发，因此罹患滤泡性淋巴瘤的病人终生都需要接受定期的检查和监测。稍有不慎，这些疾病就会转型为恶性淋巴瘤，危及生命。
2017年，美国FDA加速批准了辉瑞（Pfizer）的新药Besponsa（inotuzumab ozogamicin）上市，治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病（B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia）。Besponsa是一款创新的抗体药物偶联物，由两部分组成。其中一部分是靶向CD22的单克隆抗体，另一部分是细胞毒剂卡奇霉素（calicheamicin）。这是首款获得美国FDA批准的靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）。
急性淋巴性白血病是一种侵袭性极高的白血病，在成人患者中的预后极差。据估计，2017年全美大约有5970个新发病例，其中大约40%为成人患者。目前，治疗这种疾病的标准疗法是长期的高强度化疗。在初始治疗后，有10%-20%的患者的病情无法得到有效缓解，这意味着他们对治疗没有产生响应。此外，在那些出现缓解的患者中，又有一半患者的病情会出现复发。据估计，疾病复发后的中位数生存期，仅为4.5个月到6个月。
2017年，由Agios与Celgene带来的新药IDHIFA（enasidenib）获得FDA批准上市，用于治疗罹患复发性或难治性急性骨髓性白血病（AML），且带有IDH2突变的成人患者。值得一提的是，这是首款针对IDH2的口服抑制剂，也是美国FDA批准的唯一一款针对这一患者群体的疗法。
AML是一种血液癌症，病情进展迅速。作为最常见的一种急性白血病，它每年在美国带来超过21000个新病例。这一疾病预后较差，大部分患者会最终出现疾病复发，他们的治疗前景也极不乐观。在AML中，大约有8%-19%的患者带有IDH2突变。这种突变会抑制正常的血细胞发育，带来过多不成熟的血细胞。
2017年，美国FDA批准诺华公司药物Rydapt（midostaurin）上市，与化疗联合使用治疗FLT3阳性的急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）初治患者。值得一提的是，在该适应症上，midostaurin是25年来的首款新药，也是第一款与化疗联用治疗急性骨髓性白血病的靶向疗法。
急性骨髓性白血病是一种罕见，但侵袭性极高的血液与骨髓癌症。据估计，今年美国将约有21000名患者被诊断患有该疾病，而其中高达三分之一带有FLT3基因突变。当该基因发生突变时，就会让白血病的病情快速进展。因此，与其他急性骨髓性白血病患者相比，带有FLT3基因突变的患者有更高的复发率，生存率也更低。
2017年，美国FDA加速批准了武田（Takeda）集团的子公司ARIAD Pharmaceuticals研发的Alunbrig（brigatinib），用于治疗罹患间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌，且在crizotinib治疗后病情出现进展或不耐受的患者。
肺癌是全球最主要的癌症死因之一。在肺癌中，大约有85%的病例是非小细胞肺癌。其中，根据肿瘤组织学与分子生物学的组成的不同，大约3%-5%的非小细胞肺癌呈现ALK阳性。在这些肿瘤中，患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白。这一突变会导致肿瘤生长。目前针对这一部分患者的疗法有限。一旦主流疗法不起作用，留给他们的生存希望就非常渺茫。
2017年，TESARO的PARP抑制剂niraparib（商品名ZEJULA）获得了美国FDA批准上市，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。这些患者先前接受过铂类化疗，并出现完全响应或部分响应（complete or partial response）。值得一提的是，niraparib是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，就可用于治疗的PARP抑制剂。
卵巢癌是女性因癌症死亡的第五大常见原因。在美国，每年大约有2.2万多名妇女被诊断为卵巢癌。这一数字在欧洲则高达6.5万。尽管在卵巢癌的二线治疗中，铂类化疗的响应率很高，但依然有85％的患者会在两年内出现复发。因此，对于这些出现完全响应或部分响应的患者来说，急需药物在化疗后维持治疗。
2017年，美国FDA加速批准由德国默克公司与辉瑞共同研发的免疫疗法新药Bavencio（avelumab）上市，治疗罹患转移性梅克尔细胞癌（metastatic Merkel cell carcinoma）的成人与12岁以上儿童，未经先前化疗治疗的患者也同样适用。值得注意的是，avelumab是FDA批准的首个治疗这一疾病的疗法，同时也是第二个得到美国FDA批准的抗PD-L1抗体药物。
梅克尔细胞癌是一种罕见的皮肤癌。据美国国家癌症研究所统计，全美每年大约有1600人诊断患有这种癌症。尽管罕见，这一癌症的侵袭性却很高——大约有一半的患者会经历癌症复发，并有超过30%的患者最终会发生癌症转移。然而，这种恶性的癌症却一直缺乏有效的疗法。
2017年，美国FDA批准了Lexicon Pharmaceutical公司开发的XERMELO™（telotristat ethyl），与生长抑素类似物（SSA）联用，以治疗在接受SSA疗法后病情未得到充分控制的类癌综合征腹泻患者。
类癌综合征是一类发生于不到10%类癌瘤患者身上的衰弱性病症，通常是在肿瘤扩散到肝脏之后出现。这些肿瘤是罕见的，并且通常缓慢生长。大多数的类癌瘤存在于胃肠道中，会分泌过量的激素血清素，可导致腹泻及多种并发症，包括体重减轻、营养不良、脱水和电解质失衡等。XERMELO可靶向抑制类癌瘤细胞内介导过量血清素生成的色氨酸羟化酶，以降低发生腹泻的频率，为类癌综合征腹泻的患者提供了新的治疗选择。
2016年，Clovis Oncology公司获得美国FDA加速批准（accelerated approval）了其新药Rubraca（rucaparib）片剂、首个PARP抑制剂作为单一疗法用于治疗携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）的晚期卵巢癌，这些妇女患者已经接受过两种或更多种化疗治疗手段。根据美国国家癌症研究所（the National Cancer Institute）估计，2016年度约有2.2多万名妇女被诊断为卵巢癌，1.4万人因此而死亡。其中，大约15％至20％的卵巢癌患者携带BRCA基因突变。
FDA也同时批准了Foundation Focus CDxBRCA伴随诊断试剂盒与Rubraca一起使用，它也是美国FDA批准的第一个基于下一代测序（NGS）的伴随诊断。Foundation Medicine公司与Clovis公司共同开发了伴随诊断测试Foundation Focus CDxBRCA，这是一种基于病人组织的基因组测定工具，可检测卵巢癌中的肿瘤BRCA1和BRCA2突变（生殖系和/或体细胞）。
2016年，美国FDA加快批准了Lartruvo（olaratumab）与多柔比星（doxorubicin）联合治疗某些类型的成人软组织肉瘤（STS），适用人群为不能用放疗或手术治愈的STS患者，但他们可以接受经FDA批准的蒽环类化疗方案。Lartruvo由礼来公司生产上市。
软组织肉瘤是一种罕见肿瘤。据美国国家癌症研究所（The National Cancer Institute）估计，2016年将约有1.2万例STS新增病例以及近5千例死亡人数。经手术治疗后，针对STS最常见的方案是接受多柔比星单药治疗或与其他药物联合治疗。STS能在人体内众多组织部位产生病灶，包括肌肉、脂肪、血管、神经、肌腱或关节内衬。增加Lartruvo到多柔比星治疗方案之中，为这些STS患者的提供了一种新的治疗选择。
▲镓68-dotatate
2016年，美国FDA批准了一种全新肿瘤成像剂Netspot。它是一种镓68-dotatate放射性注射剂，能够用于PET（正电子发射断层）扫描的成像。FDA批准它用于检测成人或儿童体内的一种罕见神经内分泌肿瘤。
神经内分泌瘤多见于人体产生荷尔蒙的细胞中，而这些细胞遍布胃部、小肠、胰腺、肺部等人体器官。在这些肿瘤上，往往会有一种受体蛋白，负责结合生长激素抑制素（somatostatin），而镓68-dotatate与生长激素抑制素的结构接近，因此也能够被这些受体所结合。由于镓68-dotatate能够释放发射正电子，并能被PET扫描所检测，因此它能够很好地指示那些带有生长激素抑制素受体的神经内分泌瘤。用先进的成像技术在早期检测出神经内分泌瘤对患者来说至关重要。Netspot提供了一种全新的诊断工具，能帮助医生更好地了解肿瘤的位置及大小。
2016年，艾伯维（AbbVie）公司的Venclexta（venetoclax）被FDA批准用于曾接受治疗，且有17p基因缺失突变（染色体异常）的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的治疗。Venclexta是首个经FDA批准的针对B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）的治疗方法。BCL-2促进癌细胞生长并在许多CLL患者体内过度表达，代表着血液癌症治疗的一个新靶标。
根据美国国家癌症研究所数据，CLL是成人白血病中最常见的类型之一，每年新确诊约15000例。CLL的特点是过多异常淋巴细胞的逐渐积累。有17p 基因缺失突变的CLL患者其17号染色体部分片段丢失，这一片段具有抑制肿瘤生长的功能。大约10％的未经治疗的CLL患者和大约20％的复发性CLL患者会有这种染色体异常，他们的预后很差，通常平均寿命不到3年。
值此国际罕见病日到来之际，我们期待与各位同仁们一道，为全球数亿名罕见病患者带来更多新药。让我们共同携手，探索无限可能，让罕见病诊治不再罕见！
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