转移性黑色素瘤是皮肤癌中最严重且危及生命的类型，存活率很低。全世界每年诊断的黑色素瘤约有20万例，其中约一半的患者有BRAF突变——转移性黑色素瘤治疗的关键靶点。

BRAF突变型黑色素瘤是一种严重的疾病（图片来源：Array）

BRAF和MEK是MAPK信号通路中的关键蛋白激酶（RAS-RAF-MEK-ERK）。研究表明，该通路调节几种关键的细胞活动，包括增殖、分化、存活和血管生成。已有研究证明，在该通路中不适当地激活蛋白质在许多癌症中发生，包括黑色素瘤和结直肠癌。Encorafenib和binimetinib分别是BRAF和MEK的后期小分子抑制剂，两者均靶向该通路中的关键酶。目前，这两种药物正在晚期癌症患者中进行研究，包括3期BEACON CRC试验和3期COLUMBUS试验。

此次公布的COLUMBUS试验是一项国际、随机、开放标签的3期临床研究，评估了encorafenib加binimetinib组合疗法与encorafenib或vemurafenib单药治疗在921例具有BRAFV600突变的局部晚期、不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。这些患者被随机分成两部分：

• 第一部分的577名患者按1:1:1的比例随机接受COMBO450, encorafenib 300 mg（ENCO300）或vemurafenib 960 mg治疗。组合疗法中encorafenib的剂量比单药治疗中的最大耐受剂量高50%。这是因为在与binimetinib联合使用时，更高剂量的encorafenib也可以被耐受。研究的主要终点是COMBO450组与vemurafenib组的中位无进展生存期（mPFS）的比较。次要终点包括ENCO300组与COMBO450组的mPFS比较，以及COMBO450组与vemurafenib组的OS比较。第一部分的结果曾在2016年黑色素瘤研究学会年会上公布，COMBO450组患者的mPFS是vemurafenib组的一倍以上，前者为14.9个月，后者为7.3个月[HR 0.54, (95%CI 0.41-0.71, P<0.001)]。在次要终点比较中，ENCO300组的mPFS为9.6个月[HR 0.75, (95%CI 0.56-1.00, p=0.051)]。

Encorafenib（左）与binimetinib（右）的分子结构式（图片来源：维基百科）

• 第二部分的344名患者按3:1的比例随机接受encorafenib 300 mg加binimetinib 45 mg（COMBO300）或ENCO300治疗。这一部分旨在提供额外数据，以帮助评估binimetinib在组合疗法中的贡献。

由于第一部分中COMBO450组和ENCO300组之间mPFS的次要终点比较没有达到统计学显著性，因此OS的计划分析是描述性的。结果证明，与vemurafenib相比，COMBO450降低了患者的死亡风险[HR 0.61, (95%CI 0.47-0.79, p <0.001)]，其中位OS为33.6个月，而vemurafenib组的中位OS为16.9个月。初步分析ENCO300组的中位OS为23.5个月。

“许多BRAF突变型黑色素瘤患者在治疗疾病方面仍然面临重大挑战，而且仍然需要耐受性良好的治疗，以延缓疾病进展，提高总生存期，”麻省总医院Termeer靶向治疗中心主任兼哈佛医学院教授Keith T. Flaherty博士说：“这项数据表明，encorafenib与binimetinib联用有可能成为治疗BRAF突变型黑色素瘤患者的一种有意义的新疗法。”

“我们很高兴能够报告COLUMBUS试验的总生存期结果，”Array BioPharma的首席医学官Victor Sandor博士说：“这一令人鼓舞的总生存发现进一步验证了先前报告的中位无进展生存期和总体缓解率结果。与吸引人的耐受性状况结合，这些数据表明，encorafenib与binimetinib联用可能为这些患者带来一种有希望的新型治疗方案。”

美国FDA目前正在审查该组合疗法的新药申请（NDA），用于治疗BRAF突变型晚期、不可切除或转移性黑色素瘤患者，预计会在6月30日前得到回复。此外，欧洲药品管理局（EMA）、瑞士药品管理局和澳大利亚治疗用品管理局也在审查该组合疗法的营销授权申请。

我们期待这一组合疗法能顺利获批，为黑色素瘤患者带来治疗希望。