B细胞受体（BCR）信号通路在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发病中起到重要作用。BCR抑制剂的问世已经改变了CLL的治疗，快速取代了细胞毒化疗。既往研究表明，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼治疗的患者具有持久的应答，比非靶向治疗的患者具有更长的总生存期和无进展生存期，这造成了依鲁替尼获批用于未经治或复发的CLL患者的治疗。

虽然许多CLL患者在依鲁替尼治疗下获得了持续的疾病控制，但是依鲁替尼治疗期间或治疗后疾病进展的患者，其有效治疗选择有限。在高风险患者中，如染色体17p缺失del（17）（p13.1）或复杂染色体核型异常的患者，比低风险患者更常复发。不良事件也可造成依鲁替尼停药。因此，迫切需要依鲁替尼治疗后疾病进展情况下的新的治疗方法。

Venetoclax是一种口服的BCL-2选择性小分子抑制剂，在美国获准用于具有del（17）（p13.1）染色体异常和接受至少1次既往治疗的CLL患者。在欧盟和其他地区，Venetoclax获批用于不适合BCR抑制剂治疗或对BCR抑制剂无应答的患者，和无del（17）（p13.1）或TP53突变且对化学免疫治疗及BCR抑制剂治疗无应答的患者。然而，早期研究由于样本量的限制，不能确定Venetoclax在此类患者中的临床活性。

鉴于此，研究者进行了一项多中心开放标签的非随机Ⅱ期试验的中期分析，旨在评估依鲁替尼治疗期间或治疗后复发或对依鲁替尼难治的CLL患者中，Venetoclax的活性和安全性。

在这项多中心开放标签的非随机Ⅱ期试验的中期分析中，研究者纳入了18岁或以上的确诊为CLL的患者，诊断标准根据2008年国际慢性淋巴细胞白血病工作组（IWCLL）标准和东部肿瘤协作组体能状态评分为2或更低确定。所有患者既往接受BCR信号通路抑制剂治疗后疾病复发或难治。

患者口服Venetoclax，起始剂量为20mg/d，然后在5周逐步增加剂量至400mg/d。疾病快速进展的患者接受了加速给药方案（到第3周时剂量增加至400mg/d）。首要终点为总体应答，其定义为研究者根据IWCLL标准评估确定的总体应答患者的比例。所有接受了至少1次Venetoclax给药的患者纳入到活性和安全性分析中。此研究仍在进行，本文只是对其中期数据进行的中期分析。

2014年9月~2016年11月，127例既往接受过治疗的难治或复发CLL患者从美国15个地区入组。91例患者在入组前接受依鲁替尼作为最后的BCR抑制剂治疗，其中的43例纳入到主要队列，48例在方案修改后纳入到扩展队列。

停用依鲁替尼治疗的主要原因是疾病进展（50/91（55%））和不良事件（30/91（33%））。根据IWCLL标准，28/91例（31%）患者依鲁替尼治疗期间或停药后疾病复发，62例（68%）对依鲁替尼难治。

2017年6月30日，所有91例患者的中位随访期为14个月（IQR，8~18），主要队列为19个月（9~27），扩展队列为12个月（8~15）。46/91例（51%）患者在撰写此篇论文时仍在接受Venetoclax治疗。

91例患者中，59例（65%；95% CI，53~74）具有总体应答，包括主要队列中的30例（70%；95% CI，54~83），扩展队列中的29例（60%；95% CI，43~72）。51例（56%）患者部分应答或结节性部分应答，8例（9%）患者完全应答或完全应答伴不完全骨髓恢复。至首次应答的中位随访期为2.5个月（1.6~2.6），至最佳应答的中位随访期为7.9个月（5.3~8.1），至完全应答或完全应答伴不完全骨髓恢复的中位随访期为8.2个月（4.9~9.0）。19/32例（59%）基线具有B症状（如，淋巴结、肝或脾肿大）的患者表示，在第8周时症状缓解。扩展队列中，2/48例（4%）患者因疾病进展而使Venetoclax剂量升至600mg/d，但在该剂量下并未改善。计划接受加速给药方案的7例患者中，5例达到了400mg的目标剂量，包括4例部分应答和1例因疾病进展而停药的患者。

进行该中期分析时，26例患者出现疾病进展。研究者评估的进展中位时间为24.7个月（95% CI，19.6~未达到），约80%（95% CI，69~87）的患者在12个月时未进展。中位无进展生存期为24.7个月（19.2~未达到），12个月无进展生存率的估计值为75%（95% CI，64~83）。中位总生存期未达到（95% CI，27.8~未达到），12个月总生存率的估计值为91%（83~95）。中位应答持续时间未达到（95% CI，17.6~未达到），12个月仍保持应答的患者比例为88%（76~95）。

在探索性事后分析中，因不良事件而停用依鲁替尼的30例患者中，有19例（63%；95% CI，44~80）在接受Venetoclax治疗后实现总体应答，而因疾病进展而停用依鲁替尼的50例患者中，有27例（54%；39~68）在接受Venetoclax治疗后产生总体应答。高风险染色体异常患者与无该风险因素患者相比，实现应答的患者比例相似。已知del（17）（p13.1）或TP53突变的46例患者中，有28例（61%；45~75）实现总体应答，包括4例完全应答或完全应答伴不完全骨髓恢复，和24例结节性部分应答或部分应答。无del（17）（p13.1）或TP53突变的45例患者中，有30例（67%；51~80）实现总体应答，包括4例完全应答和26例结节性部分应答或部分应答。

对于预先设定的微小残留病的探索性终点，57例患者评估了外周血的微小残留病。其中，24例（42%）外周血的微小残留病阴性，5例骨髓中的微小残留病阴性。外周血微小残留病阳性的多数患者中，其慢性淋巴细胞性白血病细胞的比例较低。5个月时，外周血微小残留病阴性的1例患者在第13个月时因疾病进展而停用Venetoclax。外周血微小残留病阴性患者的中位无进展生存期未达到，阳性患者为24.7个月（15.4~未达到）。

所有患者中，最常见的任何级别不良事件为中性粒细胞减少症（56/91（62%））、恶心（52（57%））、贫血（48（53%））、腹泻（47（52%））、血小板减少症（43（47%））。这些不良事件的发生率在主要和扩展队列中相似。最常见的治疗相关的3或4级不良事件为中性粒细胞减少症（46/91（51%））、血小板减少症（26/91（29%））、贫血（26/91（29%））、白细胞计数降低（17/91（19%））、淋巴细胞计数降低（14/91（15%））。可能与Venetoclax治疗相关的严重不良事件为发热性中性粒细胞减少（2例）、肺炎（1例）、血钾水平增加（1例）、高磷酸盐血症（1例）、高钾血症（1例）。32/91例（35%）患者因不良事件而中断Venetoclax，最常见的原因为中性粒细胞减少症（9例）。15例（26%）患者要求减量，最常见的原因为恶心（12例）、中性粒细胞减少症（11例）和腹泻（9例）。

17/91例（19%）患者死亡，包括7例因疾病进展而死亡者。无治疗相关死亡发生。

研究者评估的Kaplan-Meier生存曲线

微小残留病状态

该中期分析结果显示，在依鲁替尼治疗期间或停用后疾病进展的复发或难治性CLL患者中，Venetoclax具有持久的临床活性和良好的耐受性。对Venetoclax应答的持久性将在2019年的最终分析中进行评估。

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