王慧娟教授：基于多项III期临床的研究结果，PD-1/PD-L1抑制剂已经被NCCN指南推荐为晚期NSCLC二线治疗的首选，而对于PD-L1表达超过50%的患者，Pembrolizumab单药也已经被作为晚期NSCLC一线治疗的策略被推荐。随着II期临床试验KEYNOTE-021G的阳性结果公布，Pembrolizumab联合培美曲塞+顺铂（PC）方案已经获批用于治疗进展期非鳞NSCLC，标志着肺癌免疫治疗已经从单药跨入联合治疗时代。

CheckMate 012的3年随访数据公布，为化疗联合免疫治疗又添新的证据。一部分患者接受Nivolumab联合化疗存在长期生存获益，3年OS率达到25%，在全组人群中，ORR和OS结果与PD-L1表达无关。CheckMate 012的更新结果证实了Nivolumab一线联合化疗治疗NSCLC的疗效和安全性，进一步大规模的临床研究CheckMate 227正在进行中。然而，比较这两个一线免疫治疗联合化疗的研究，有相似之处也有不同的地方。

两项联合研究的相似之处

首先都是针对进展期NSCLC一线免疫治疗联合化疗的探索性研究，并且不限制肿瘤细胞PD-L1的表达。

其次，疗效上获得相似的结果，CheckMate 012和KEYNOTE-021G队列研究，免疫治疗联合化疗在整体人群的ORR分别为45%和57%，1年OS率都超过了70%，分别为71%和77%。

在不良反应上，报道的3级以上不良反应分别是46%和41%，并且毒性报道均在治疗开始的1年内发生，接受长期PD-1抑制剂治疗未观察到新的安全性问题。

两项联合研究的不同之处

首先是研究设计不同。CheckMate 012是一项多臂、1b期的探索性研究，KEYNOTE-021G是一项开放标签、随机Ⅱ期临床研究。其次是入组人群不同。KEYNOTE-021G仅允许非鳞癌且无EGFR活性突变或ALK融合基因阳性的晚期肺癌患者入组。CheckMate 012研究的入组人群更为广泛，不仅是鳞癌和非鳞癌，EGFR活性突变且经过EGFR-TKI治疗进展的患者也可以入组，这就更加切合临床实际，为晚期NSCLC患者的一线联合治疗提供了更多的数据，也为未来研究的设计提供了方向。

亚组人群分析

对CheckMate 012研究入组患者的具体治疗进行分析可以发现，3年存活者包括了PD-L1<1%和从未吸烟的患者，并且69%接受了后续系统治疗，提示PD-L1检测在现阶段还不能不作为免疫检查点抑制剂联合化疗的疗效预测指标。 

有1例EGFR敏感突变并接受过EGFR-TKI治疗的患者OS超过了3年，但患者的长期生存主要是后续接受多线治疗造成的。

这一方面说明临床治疗中能够接受更多线治疗的患者预后更好，另一方面也体现了肺癌治疗的进步，我们可以有更多的治疗选择推荐给患者。但是从仅有的3例EGFR突变患者的数据中，我们仍然不能确定对于EGFR敏感突变且接受过TKI治疗的患者是否真正能从免疫联合疗法中获益。

再按照患者接受不同化疗方案进行的亚组3年OS率评估发现，在Nivolumab+培美曲塞/顺铂 (仅非鳞癌)组为27%；Nivolumab+紫杉醇/卡铂(任意组织学类型)为32%；Nivolumab+吉西他滨–顺铂(仅鳞癌)为8%。

这一结果给我们的启示包括：免疫检查点抑制剂联合化疗的优势人群可能依然是非鳞癌，不同的化疗方案联合免疫检查点抑制剂的疗效可能不同。

尽管CheckMate 012仅仅是一项Ib期的单臂探索性研究，但是3年的OS更新数据仍然带给我们很多惊喜和挑战。首先，联合免疫治疗的成功，扩大了免疫治疗的适用人群，为更多晚期NSCLC患者带来长期生存的希望；其次在联合免疫治疗的人群选择上仍需细化，不同化疗方案联合疫检查点抑制剂的疗效可能不同，最佳的联合治疗方案仍需确定；基于2项化疗联合免疫治疗的长期随访结果，接受长期PD-1抑制剂治疗是安全的，未来仍需探索联合免疫治疗的最佳预测标志物。