1970-01-01
乳腺癌从来不缺乏社会各界的广泛关注，但是转移性乳腺癌的预后仍处于较差水平，50年来没有显著变化。而美国流行病学结果显示，单独用三阴乳腺癌（TNBC）——这一特殊的分子亚型来计算，就可以在女性杀手排行榜中占据前十的位置。所以，详尽了解TNBC的治疗策略十分重要。
近日，Gadi等在线发表了一篇文章（发表在JOP上），对TNBC的目前诊疗策略和未来可能会发生的改变做出精彩陈述，以下是上半部分——分子诊断、局部/早期乳腺癌治疗的精要内容。
分子诊断
TNBC其实是一类我们根据已知的知识不确定它是什么，从而定义的一系列高异质性肿瘤的统称。这是在治疗TNBC前首先需要知道的：TNBC的ER，PR，HER-2表达均为阴性，约占全部乳腺癌的15%-20%。
TNBC的预后因子或疗效预测因子方面一直没有突破，直到最近才开始有了一些苗头。15年前，开始陆陆续续有乳腺癌基因表达相关的回顾性分析报道。
这些基因表达分为的亚组可以预测生存结局。一开始，研究将乳腺癌分为Luminal A/Luminal B/基底样/HER-2富集型四种。
值得注意的是，免疫组化的结果与基因表达结果不完全相关。所以，一些用免疫组化法确定为TNBC的患者，基因表达结果可能是激素受体阳性型或HER-2富集型。
几年前，一些基因表达方法开始单独应用到免疫组化确定的TNBC中。可将TNBC主要分为基底型（70-80%）和Luminal型（20-30%）（详细结果和临床特征见表1）。
根据该分组情况，有些Luminal的肿瘤可能对激素剥夺治疗也有效；有些Luminal肿瘤可能由HER-2基因驱动，化疗敏感度和免疫微环境情况较好。
基底型又分为Claudin-low型和间质型。间质型和基底样型的范围又被进一步定义为特殊的免疫环境特征和同源重组缺陷，即所谓的“BRCAness”。
这些分型的临床价值尚待前瞻性研究确认，并且新药疗效与这些亚型的相关性进行研究。例如，一个推断性的试验表明，一种作用于同源重组通路仅在具BRCAness的TNBC患者中有效；相似的是，PD-1/PD-L1抑制剂在全部整个免疫组化确定的TNBC中效果较差，但是有可能在一些特定亚组中有效。
进一步对TNBC的预测Biomarkers进行探索十分重要。
局部TNBC
根据大型、成熟的前瞻性随机临床研究结果，早期乳腺癌患者接受根治术或保乳术+放疗的总生存期（OS）相似。
最近跟西方国家数据库的报道显示，保乳术反倒改善了生存曲线。这可能是由于分子亚型的不同带来的偏倚。
另一项在TNBC中的单独研究表明，乳腺根治术后不放疗与保乳术+全乳放疗相比，后者的局部控制更佳，该研究尚需前瞻性试验进一步确认。
另外，有已知病理性突变（例如BRCA1/PALB2胚系突变）的TNBC患者，可能从根治术中获益更多。
这两个刚好相反的结果表明，TNBC患者术式选择前也应先行基因突变检测，与患者沟通十分重要。
早期TNBC的系统治疗
对于大多数不参加临床试验的患者来说，标准辅助治疗策略为蒽环类+烷化剂+紫杉类。或序贯、或同步，有多种联合策略选择，相信大家已很熟悉。
这些化疗方案的相关研究大多数在上个世纪开展，比起肿瘤生物学行为，更强调肿瘤分期，所以现在未得到TNBC相关的良好数据。回顾性分析研究免疫组化定义的TNBC中化疗疗效的数据样本量也都很小，化疗方案也很复杂，并未形成有意义的数据。最近收集大型临床研究数据也未见TNBC患者的主要研究终点有太多不同。
但是预先计划的临床研究确认了一些TNBC亚组中的特殊获益。例如剂量密集型的蒽环-烷化剂方案序贯相比于传统3周方案改善了TNBC患者的生存结局。TNBC中低剂量周疗紫杉醇也比紫杉醇3周方案效果更好。
对于肿瘤负荷较小（T1a/bN0）的患者来说，TNBC亚组的数据有限。这些患者需考虑是否化疗，化疗时也需考虑是否降级（例如可以给予多西他赛+环磷酰胺，去掉蒽环类）。但是证据表明TNBC中的基底型（占80%）患者，去蒽环后获益下降明显，需谨慎。
新辅助治疗在TNBC中最常见，主要目的是手术降期。另外一个好处是可以进行预后评估。达pCR/接近pCR的患者复发率很小，反之复发进展风险上升。
但是，这条预后信息没什么用，因为不知道对如何对新辅助治疗效果较差的TNBC进行干预。直到最近，CREATE-X Ⅲ期研究公布。结果表明HER-2阴性、任何ER状态的患者新辅助治疗及手术后未达pCR的患者，接受6月卡培他滨治疗耐受性良好，DFS和OS分别改善30%和40%。由于结果尚未完全公布，不知道TNBC单一亚组状况如何。
既往研究中，将卡培他滨联合标准方案的辅助治疗较标准方案相比，未能改善乳腺癌患者的OS。但是TNBC亚组中却见到了获益趋势。
目前，卡培他滨还未达到纳入指南的证据级别，但是鉴于方案的良好耐受性，可以在未达pCR的TNBC患者中尝试。
铂类为基础的治疗方案也有一些研究。铂类主要引起DNA损伤，DNA修复机制缺陷的肿瘤较为敏感。尽管小部分TNBC患者有胚系突变（如BRCA1，BRCA2，PALB2，ATM），可以对断裂的DNA双链进行同源重组，大部分TNBC患者都无此功能。
我们把同源重组的确实叫做“BRCAness”。此时，像HRD评分之类的Biomarkers可能在TNBC中起到一定作用。
另外，有一些研究评估了紫杉醇联合或不联合卡铂在新辅助化疗中应用。结果表明在TNBC亚组中获益更为明显。
还有一个小的非随机对照研究表明，BRCA1/BRAC2胚系突变的TNBC患者接受顺铂单药治疗可以获得高pCR率。
最近，CALGB 40603研究探究了新辅助卡铂和/或贝伐珠单抗序贯单周紫杉醇在不同乳腺癌亚型中的应用。该研究显示，加入卡铂可以小幅度提升乳腺和腋窝病灶的pCR率（54% vs 41%）。
另外，在GeparSixto研究中，接近600名Ⅱ/Ⅲ期激素受体阴性的患者随机分入贝伐珠单抗（如果为TNBC，或拉帕替尼+曲妥珠单抗），再序贯紫杉醇/多柔比星脂质体，作为基石方案的一部分。另外一组在接受序贯的基础上联合了卡铂。结果表明，在TNBC亚组中，联合卡铂可以显著提升患者的乳腺、腋窝pCR（53% vs 37%；p=0.005）。
在两个研究中，加入卡铂都会引起更多3-4度毒性（血液性毒性/非血液性毒性均有上升），导致患者减量。
在Gepar-Sixto研究中，25%的患者减量治疗，中期结果分期提示这部分患者pCR率有一定程度下降。
总的来说，卡铂在这两个大型、执行良好的新辅助治疗研究中的数据告诉我们，联合卡铂可以改善1/8患者的预后，但是所有患者都会经历不良反应，尚需进一步确认Biomarkers。
目前，TBCRC 031（顺铂 vs 多柔比星/环磷酰胺），聚焦BRCA1/BRCA2突变的患者，正在开展。TBCRC030在对比紫杉醇 vs 顺铂单药在TNBC的辅助/新辅助治疗中的疗效，会根据BRCAness、HRD进一步评价。
由于胚系/体系突变，PARP抑制剂在BRCAness的肿瘤细胞中效果良好。在BRCA1/2突变的卵巢癌患者中效果较好，但是在乳腺癌患者中得出复杂结果。
I-SPY2研究根据乳腺癌70基因检测结果，对患者进行了个体化的治疗，纳入相应组别。其中包括了Ⅱ-Ⅲ期HER-2阴性乳腺癌组，接受紫杉醇+卡铂联合或不联合veliparib（PARP抑制剂）治疗。
结果表明，在TNBC组加入PARP抑制剂的患者的乳腺和淋巴结pCR率可以提高两倍（51% vs 26%）。在该队列中，17%的研究组和7%的对照组患者有BRCA1/2突变。该研究预测其Ⅲ期PARP抑制剂 vs 铂类为基础化疗的队列可以得到阳性结果，但是最终未达到统计学意义。
最后，OlympiA B-55研究正在纳入接受新辅助化疗和手术后有残存病灶的，BRCA1/2突变的HER-2阴性乳腺癌患者，接受奥拉帕尼治疗。
那么，目前这些研究到底提示我们临床医生，在遇见刚确诊的早期TNBC患者时，应该怎么办呢？
如果患者没有接受临床研究的机会，紫杉类、蒽环类、环磷酰胺为基础的辅助治疗仍为基石。
如果选择新辅助治疗，未获pCR的患者可以在辅助治疗时选择卡培他滨。
在未经过选择的胚系TNBC患者中，在标准方案基础上加入铂类改善pCR率效果有限，但是毒性上升。在BRCA1/BRCA2胚系突变的TNBC患者中，铂类治疗的效果更好，但是数据尚未成熟。
PARP抑制剂在辅助/新辅助治疗中的地位尚需进一步研究结果证实。
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