BTK抑制剂伊布替尼（IBR）已被批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。BCL2抑制剂Venetoclax（VEN），被批准用于接受过治疗并伴17p- CLL患者的治疗。IBR与VEN联合用药的原理包括如下几个方面：1）预试验显示IBR与VEN具有协同作用；2）两药联用不导致毒性增加；3）两药具有不同的作用机制；4）两药在疾病治疗方面具有互补效应。在此对IBR与VEN联用治疗CLL的二期临床试验初步结果进行报道。

研究纳入两组患者，组1为复发难治CLL患者，组2为至少具有一项高危临床特征的初诊未治CLL患者，包括17p-、TP53突变、IGHV无突变状态以及年龄≥65岁。入组标准包括：年龄≥18岁，ECOG≤2分，肾功能无明显异常（肌酐清除率＞50ml/min）以及肝功能正常（ALT和AST≤正常上限3倍，总胆红素≤正常上限1.5倍）。治疗起始3个月给予IBR单药420mg qd口服治疗，3个月后给予VEN治疗，每周加量直至达到目标剂量400mg qd，可以继续IBR治疗，VEN用药时间为2年。主要研究终点为获得CR/CRi。计划纳入78例患者，两组各39例。用国际慢淋工作组（IWCLL）2008标准对进行疗效评估，包括骨髓缓解情况。第1年每3个月进行一次CT检查，以后每6个月进行一次CT检查。用4色流式法（敏感性10-4）对骨髓标本进行微小残留病灶（MRD）评估。

自2016年8月，72例患者接受了治疗，组1有 33例，组2有39例。中位随访时间7.5个月（范围：0.6-12.2个月）。患者基线特征见表。总计61例患者完成了IBR单药治疗并开始VEN剂量加量治疗。3个月IBR治疗后，51%（31/61）的患者发生低危TLS，2例在VEN治疗起始发生高危TLS。

组1中，29例患者接受IBR单药治疗后开始VEN剂量加量治疗。14例患者接受了至少3个月两药联合治疗，均产生疗效反应，9例患者获得CR/CRi，5例患者获得PR。加入VEN使得骨髓受累显著降低（见图），几例细胞遗传学高危患者治疗后MRD＜0.1%甚至MRD转阴。

组2中，32例接受IBR单药治疗后开始VEN剂量加量治疗。16例患者接受了至少3个月两药联合治疗，均产生疗效反应，9例患者获得CR/CRi，7例患者获得PR。加入VEN后部分患者骨髓MRD阴性（见图）。

总体上来说，24%的患者需要IBR剂量减量，18%的患者需要VEN剂量减量。最常见的剂量减量原因为中性粒细胞减少。8例（11%）患者发生心房颤动，可能是IBR的不良反应。1例患者发生实验室TLS，无患者发生临床TLS。10例患者中途退组，组1、组2各5例；其中6例在IBR单药治疗中分别由于皮疹（2例）、高血压（1例）、步态不稳（1例）、需要长时间唑类治疗（1例）、感染（1例）以及撤回知情同意（1例）退组；4例患者在开始VEN治疗后分别由于血细胞减少（1例）、霍奇金转化（1例）、高血压（1例）以及第二肿瘤（输卵管癌，1例）退组。

IBR与VEN联合用药治疗CLL是安全而有效的，其有效性的初步结果令人鼓舞。联合用药3个月部分患者获得骨髓MRD转阴，表明联合用药可以对骨髓受累疗效显著。