费城染色体阳性（Ph+）ALL应用化疗+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）标准联合治疗5年总生存率（OS）可达35%～50%，三代TKI帕纳替尼可抑制ABL1突变（T3151）。

该研究对初治成人Ph+ALL患者进行8个周期的hyper-CVAD与高剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治疗，期间联合应用帕纳替尼。主要终点是无事件生存(EFS)；次要终点包括应答率、OS和安全性。

图1：研究设计

入组的68例患者均达到完全缓解（CR），总体CMR率为86％；3年OS率和EFS率分别为78％和71％；5年OS率和EFS率分别为74%和68%。无早期死亡发生。18例患者（21％）在首次缓解时进行了造血干细胞移植（HSCT）。6个月时分析显示，首次缓解期间未接受HSCT的患者中具有更好的OS，3年OS率为90％。而接受HSCT的患者为66％。

图2：长期生存及HSCT后生存

Hyper-CAVD联合帕纳替尼方案总体耐受良好，大多数不良事件为1～2级。37％的患者因不良事件需要减少帕纳替尼剂量；最常见的原因包括皮疹、肝功能检查异常、胰腺炎等。9例（10％）患者在CR过程中死亡。在将方案修改为低剂量帕纳替尼之前，2例死亡案例与帕纳替尼相关的心肌梗死有关，方案修正后未发生帕纳替尼相关死亡。

对于新诊断Ph+ ALL成人患者，联合使用hyper-CVAD和帕纳替尼可产生持续疗效，CMR率达84％，预计5年OS率为73％。首次缓解且未接受HSCT的患者中，3年OS率为90％。将有效的新型药物（如blinatumomab）纳入Ph+ ALL患者一线治疗方案是否可以减少化疗，同时增强疗效并减少HSCT比例，仍需要进行进一步的研究。

自TKI问世以来，Ph+ALL成年患者（包括老年人）的治疗方案已发生改变，在微小残留病（MRD）阴性的患者中观察到更高的生存率。为提高MRD阴性患者比例，基于第二代TKI达沙替尼与双特异性单克隆抗体blinatumomab的联合用药，研究者设计了一线无化疗诱导巩固试验（D-ALBA，GIMEMA LAL2116）。

该研究的主要终点是接受至少2周期的blinatumomab治疗后达到CMR或阳性不可量化（PNQ）疾病的患者比率。次要终点包括无病生存期（DFS）、OS、复发累积发生率（CIR）和安全性。

在使用达沙替尼治疗之前，患者接受了糖皮质激素预治疗：糖皮质激素继续应用24天，并在第31天停药。达沙替尼（140 mg/d）的诱导期为85天。获得完全血液学应答（CHR）的患者接受blinatumomab作为诱导后巩固治疗。该治疗至少强制使用2个周期，并根据对blinatumomab的反应和临床决策，可以再增加3个周期。使用blinatumomab治疗期间，继续进行达沙替尼治疗。治疗全程进行中枢神经系统预防性治疗。

图1：Gimema LAL2116 D-Alba试验研究方案

2017年5月至2019年1月，研究共入组63例患者。中位年龄54.5岁。中位随访时间10个月。目前已有61例患者完成诱导治疗。

达沙替尼诱导结束时，有17/58例患者（29.3％）获得分子学反应。在blinatumomab第2周期结束（主要终点）时，60.4%的患者获得分子学反应。在随后的blinatumomab治疗期间，患者分子学反应率进一步提高。12个月的OS和DFS分别为94.2％和87.8％。DFS在IKZF1 plus组中明显较差（63.6％），这些患者易发生有害突变。

图2：Ph+ ALL患者长期生存、IKZF1突变与DFS

在针对所有年龄段的成年Ph+ ALL患者的首个无化疗诱导巩固方案中，联合应用靶向治疗和免疫治疗可获得较好的分子学反应率和生存率，但IKZF1 plus组的患者疗效欠佳，未来需探索新的、更有效的治疗方案。 

儿童及青少年/青年（AYAs）急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）复发一直是棘手的临床问题。CD3-CD19 BiTE® blinatumomab单药在儿童及成人复发/难治B-ALL和成人MRD阳性B-ALL中具有较好的疗效及安全性。

本研究纳入208例1～30岁的HR/IR首次复发B-ALL患者，予以诱导化疗（block 1 UKALLR3/米托蒽醌组）后随机分为两组（A和B），对照组A再接受两周期强化疗后间歇一周，试验组B再接受2周期blinatumomab治疗后间歇一周。分组治疗后，两组患者均接受HSCT。主要目的是比较两组患者的DFS，次要目的包括比较两组的不良事件（AEs）、MRD、OS及能否进行HSCT。

图1：研究设计

中位随访时间1.4年，A组和B组的2年DFS率分别为41.0±6.2%、59.3±5.4%，2年OS率分别为59.2±6.0%、79.4±4.5%。在Block 1化疗结束后MRD≥0.01%的患者再接受Block 2治疗（A组）或blina cycle 1（B组）治疗后，MRD＜0.01%的比例分别为21%、79%。A组和B组分别经过Block 3、Blina cycle 2治疗后MRD转阴率相当。

图2：两组生存分析

A组有4例患者诱导后死亡，B组未出现诱导后死亡。A组患者（Block2/3治疗）的≥3级AEs发生率明显高于B组患者（Blina cycle 1/2治疗）。所有blinatumomab相关AEs均得到有效治疗。A组和B组患者可进行HSCT的比例有显著差异，分别为45%和73%。 

图3：其他终点分析

在首次复发HR/IR B-ALL儿童和AYA患者中，blinatumomab作为再诱导后HSCT前巩固方案，相较于常规化疗具有较低的毒副作用，并且可产生更高的MRD转阴率、更高的可移植率，并可改善患者的无病生存及总生存。Blinatumomab为这部分患者带来了一种标准治疗选择。