Dara是一种靶向人IgGκCD38的单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节作用。ALCYONE研究的前期已报道了关于该研究无进展生存期（PFS）的初步分析结果，显示使用D-VMP较VMP方案显著延长了不适合ASCT的NDMM患者的PFS。

ALCYONE研究在2015年2月9日至2016年7月14日期间，招募了来自北美、南美、欧洲及亚太地区的25个国家的162个地区的不适合ASCT的NDMM患者。使用基于网络的交互式随机系统，将患者按1：1比例随机分配，并按排列的区组随机分组接受D-VMP或VMP方案治疗。所有患者最多接受9个周期VMP，每6周为1个周期；包括硼替佐米皮下注射（剂量为1.3 mg /m²，在第1周期的第1、4、8、11、22、25、29和32天以及第2-9周期的第1、8、22和29天使用），美法仑口服（剂量为9 mg /m²，在每个周期的第1-4天，每天1次）和泼尼松口服（剂量为60 mg /m²，在每个周期第1-4天，每天1次）。D-VMP组的患者还接受Dara静脉注射（剂量为16mg/kg，在第1个周期内每周1次，在第2-9个周期内每3周1次，然后每4周1次作为维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性）。主要研究终点是PFS，先前已有相关研究结果的报道。本次报道的结果来自预先确定的总生存期（OS）的中期分析。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT02195479。

本研究共入组了706例符合条件的患者，被随机分配至D-VMP组（N=350例）、VMP组（N=356例）。两组之间的患者人口统计学特征和基线疾病特征分布平衡。中位年龄为71岁，其中211例（30％）患者年龄≥75岁。271例（38%）患者ISS为 III期，98例（14%）患者具有高危的细胞遗传学特征。在随机分配的患者中，D-VMP组中有4例，VMP组中有2例患者没有接受至少1剂的研究治疗。截止至2019年6月24日进行临床更新分析时，所有接受研究治疗的700例患者已完成或终止了前9个周期治疗，D-VMP组中有146例（42%）患者继续接受治疗 Dara单药维持治疗。

中位随访期40.1个月。与VMP组相比，D-VMP组患者的死亡风险比（HR）为0.60（P= 0.0003；图1A），死亡风险降低了40%。 Kaplan-Meier预计36个月OS率在D-VMP组为78.0%、在VMP组为67.9%。两组均未达到中位OS，并且随访仍在进行中。D-VMP组中176例（50％）患者、VMP组者中有265例（74％）患者出现了疾病进展或死亡，这些事件大多数是疾病进展。与VMP组相比D-VMP组疾病进展或死亡的HR为0.42（P <0.0001;图1B）。Kaplan-Meier预计36个月PFS率在D-VMP组为50.7%、在VMP组为18.5%；中位PFS在D-VMP组为36.4个月、而在VMP组为19.3个月。

对于疾病进展的患者，D-VMP组中有108例（76％），VMP组中有177例（77％）得到了后续治疗；D-VMP组中有102例（29％）患者、而VMP组中有152例（43％）患者在随后的治疗中出现疾病进展或死亡（P <0.0001;图1C）。

图1：意向性治疗人群的生存分析 

总有效率（ORR）在D-VMP组显著高于VMP组90.9% vs 73.9%（P <0.0001；表1）。D-VMP组的≥非常好的部分缓解（VGPR）率以及≥完全缓解（CR）率均显著高于VMP组（P <0.0001）。D-VMP组的微小残留病（MRD）阴性发生率是VMP组的4倍（P <0.0001;表1）。与VMP组相比，D-VMP组在6及12个月后仍保持MRD阴性患者比例均较高（P <0.0001;表1）。MRD状态持续至少12个月的阴性与PFS和OS显著改善有关（图2）。预先确定的亚组OS分析显示，在所有亚组中D-VMP组OS均优于VMP组；与具有标准细胞遗传学风险的患者相比，具有较高细胞遗传学风险的患者的获益并不明显。另外，无论年龄或细胞遗传学风险状态如何，D-VMP组的治疗反应持续得到改善（表2、3）。

表1：意向性治疗人群中最佳治疗反应和MRD情况的总结

图2：基于MRD状态的生存分析

表2：意向性治疗人群中按年龄亚组划分的最佳治疗反应总结

表3：意向性治疗人群中按细胞遗传学风险亚组划分的最佳治疗反应总结

本研究中有317例患者接受了后续的二线治疗，其中不含蛋白酶体抑制剂、含免疫调节剂的治疗方案是最常见的后续治疗方案；且与VMP组相比，D-VMP组的大多数后续治疗的OS均得到了改善。

经过更长时间的随访，D-VMP组没有发现新的安全隐患。D-VMP组患者在Dara单药维持治疗期间最常见的不良事件是呼吸道感染，咳嗽和腹泻。

使用D-VMP比VMP方案治疗不适合ASCT的NDMM患者显著降低了死亡风险。本研究第一个关于Dara在MM患者中OS获益的报道，本研究结果继续支持基于Dara的联合方案作为不适合ASCT的NDMM患者中的一线治疗。