GO是一种靶向CD33的单克隆抗体，已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准联合用于新诊断CD33阳性AML患者的诱导和巩固治疗。前期关键研究ALFA 0701研究的亚组分析显示，伴NPM1突变的AML患者，EFS和总生存（OS）均可从GO中获益。

在AMLSG BIO研究中对新诊断AML患者进行NPM1突变检测，2010年5月至2017年9月共1619例成人（≥18岁）新诊断AML患者NPM1突变阳性，其中600例（37%）入组AMLSG 09-09研究。

2010年5月至2017年9月，入组患者按1:1随机分配至诱导化疗不联合GO（标准组）/联合GO（3mg/m² 静脉（IV） d1；GO组）。诱导治疗共2周期，具体用药为：伊达比星（12mg/m² d1,3,5，第2周期和＞60岁患者中减为d1,3），阿糖胞苷（100mg/m² 持续IV d1-7），依托泊苷（100mg/m² d1-3，第2周期和＞60岁患者中减为d1,3；ICE）+ATRA（45mg/m² 口服（PO）d6-8,15mg/m² PO d9-21）联合/不联合GO。2011年4月的修改方案中由于两组血液学恢复时间延长，在诱导治疗第2周期中所有患者的依托泊苷均由3天减为2天。诱导治疗第1周期耐药患者出组并进入观察随访阶段。

诱导治疗后获得CR/CRi的患者进行3周期高剂量阿糖胞苷联合ATRA方案的巩固治疗，具体用药为：阿糖胞苷（18～60岁，3g/m² q12h d1-3；＞60岁，1g/m² q12h d1-3），ATRA（15mg/m²/d PO d4-21），和培非格司亭（6mg皮下 d8）。GO组患者在第1次巩固治疗中加用G0（3mg/m² IV d1）。

共入组600例患者，588例患者进行随机分组，标准组296例，GO组292例。除血红蛋白外两组基线特征匹配，标准组的基线血红蛋白水平明显高于GO组。中位年龄58.7岁（18.4～82.3岁）。

标准组和GO组分别有295例和290例患者进行了第1周期诱导治疗，GO组中有3例患者诱导治疗未使用GO。第1周期诱导治疗结束后，标准组和GO组中分别有276例（93.2%）和257例（88.0%）患者产生治疗反应，包括完全缓解（CR）、血液学未恢复的CR（CRi）和部分缓解，两组中分别有258例和239例患者进行第2周期诱导治疗。GO组中15例患者第2周期诱导治疗中未使用GO，主要由于第1周期诱导治疗期间的毒副反应。标准组和GO组2次诱导治疗后分别有262例（88.5%）和249例（85.3%）患者获得CR/CRi，16例（5.4%）和12例（4.5%）患者耐药，17例（5.7%）和30例（10.3%）患者死亡。两组的CR/CRi率无差异（P=0.27），但GO组死亡率高于标准组（P=0.05）。

诱导治疗后CR/CRi患者进行3周期的巩固治疗，标准组中分别有19例、23例和197例患者接受1周期、2周期和3周期的巩固治疗，GO组中分别有23例、16例和172例患者接受1周期、2周期和3周期的巩固治疗。GO组中，211例患者接受了第1周期巩固治疗，26例患者未使用GO，主要由于诱导治疗期间毒副反应。48例（每组24例）患者在第1次CR/CRi后进行了异基因造血干细胞移植。

截止2018年9月28日，中位随访40个月，中位无事件生存（EFS）和2年EFS率分别为39.4个月和55.4%。588例随机患者中，523例获得了第1次CR/CRi，178例复发，48例CR/CRi期间死亡。

标准组和GO组的2年EFS率分别为52.6%和58.1%。获得CR/CRi患者中，标准组的累计复发率（CIR）显著高于GO组（P=0.005，图1），两组CIR分别为36.9%和25.5%。标准组和GO组的2年累计死亡率（CID）分别为7.1%和8.3%，无明显差异。

图1 GO组CR/CRi患者累计复发率显著低于标准组

亚组分析显示，性别（P=0.03）与FLT3-ITD突变状态（P=0.002）是GO能否获益的影响因素（图2）。加入GO后，女性患者EFS显著提高（HR，0.67；95%CI，0.49～0.92），而男性患者未能获益（HR，1.08；95%CI，0.77～1.51）；CIR同样如此。伴FLT3-ITD突变患者加入GO后EFS未能获益（HR，1.53；95%CI，0.95～2.48），不伴FLT3-ITD突变患者可从GO中获益（HR，0.72；95%CI，0.56～0.95）。老年患者（＞70岁）EFS（HR，1.22；95%CI，0.76～1.95）和CIR（HR，1.01；95%CI，0.55-1.86）均未能从GO中获益。探索性分析显示年轻患者（≤70岁）加入GO后EFS获益明显（2017ELN标准，P=0.05；研究方案标准，P=0.02）。

图2 女性、年龄≤70岁、FLT3-ITD突变阴性患者加入GO后EFS明显获益

与高强度化疗相比，使用GO联合高强度化疗显著降低了伴NPM1突变的成人新诊断急AML患者复发风险；亚组分析显示，女性、年龄≤70岁、FLT3-ITD突变阴性患者的EFS明显延长。本研究是首个关于GO在AML中复发率降低的报道，其结果支持GO联合化疗在成人新诊断AML一线治疗中的应用。参考文献