至多隔一两个星期,李想(化名)就会在病友群中看到一两条找药的信息。

和屡上热搜的「天价药」新闻报道不同,李想的病友,需要的往往是价格低廉的「老药」。

这些「老药」普遍不贵,大都只有上百元,最便宜的甚至不过几元,而且往往可以通过医保报销。

但就是这些患者可以负担的起的临床「救命药」,却因为种种原因难以买到。李想描述的无奈遭遇背后,关系到中国每年新增的约10万淋巴瘤患者。

不同于其他恶性肿瘤,淋巴瘤分型复杂、多样,确诊难、易复发几乎成了它的标签。同时,相比于其它实体瘤,淋巴瘤又有预后效果好、生存期较长的特征。也正因此,淋巴瘤被称为「最会伪装的疾病」和「可治愈的癌症」。

解放军总医院肿瘤生物治疗科主任医师杨清明告诉健康界,淋巴瘤的治疗「一击即中」很重要。患者一线治疗后,如果病情不能得到有效控制,就可能转为耐药病例,其后治疗难度更大。「比如T细胞淋巴瘤,如果一线治疗效果不好,进入复发或难治阶段,通常通常缺少经济有效的治疗药物。」

然而,现实情况是,由于缺药甚至停产,患者可能没有办法获得足量、完整的一线治疗。廉价救命药保障,实际很难。

老药,不够用了

见证了中国淋巴瘤医学事业几十年的发展,杨清明既乐见淋巴瘤创新药推陈出新,又头痛于「廉价老药」的缺乏。

「很多老药在肿瘤治疗过程中,有非常好的效果。我们临床每个月都会消耗很多,离不开。这些药非常便宜,但是却经常断货,医院没有,患者在别处也买不到。」杨清明说。

他口中的「老药」,多是淋巴瘤标准化疗方案的常用药。比如,治疗霍奇金淋巴瘤的常用药氮芥、博来霉素,治疗非霍奇金淋巴瘤的长春新碱等,都曾一度出现过断药的情况。

这些药品的共同特征是「临床急需且价格不贵」。「氮芥最早只要一两块钱,现在涨到五元左右。」杨清明介绍。

再比如,博来霉素中国厂商瀚晖制药提供给健康界的数据显示,2020年7月之前,该药品的价格一直是122元左右。

博来霉素是霍奇金淋巴瘤一线治疗方案「ABVD」的标准药品。ABVD中的每个字母,对应一种化疗药物的名称,分别是多柔吡星(Adriamycin)、博来霉素(Bleomycin)、长春新碱(Vincristine)、氮烯咪胺(Dacarbazine)。

标准方案下,ABVD一个疗程需要用药2次,每次1支博来霉素。据此估算,即便不算医保报销,使用ABVD的患者,在博来霉素上的花费,每个疗程价格也仅244元左右。

这种可负担的起的治疗费用,令曾是霍奇金淋巴瘤患者的顾洪飞,感触颇深。

顾洪飞是患者交流平台「淋巴瘤之家」的创始人,也是ABVD方案的受益者。

2010年,还在读研三的顾洪飞被诊断出霍奇金淋巴瘤,到上海肿瘤医院就诊。

「我当时助学贷款上的学,根本没钱看病。还好ABVD方案很便宜,当时一个疗程药物总费用2800元左右。因为我是学生,学校还能报销,每个疗程我自己只负担了两三百块钱。」

虽然顾洪飞治疗时,博来霉素尚供应充足。但他的治疗方案,也面临「缺药」的小插曲。

顾洪飞回忆,由于当时长春新碱缺货,不得不换成了长春瑞滨。「当时医生问我愿不愿意,我说那也没办法,总不能为了某一款药等下去吧。」

幸运的是,顾洪飞已经痊愈多年,预后效果良好。

改方案,成了永远的遗憾

淋巴瘤之家内容负责人孔雀河(化名)介绍,因缺药而改方案的患者不在少数。「博来霉素被换成价格高昂的PD-1、长春新碱被长春地辛或长春瑞滨替代、替尼泊苷被换成大剂量甲氨蝶呤……」

让孔雀河记忆深刻的是,因更换用药方案,而带来的永远的遗憾。

2013年,孔雀河的母亲被查出罹患淋巴瘤,经过一段时间的治疗后,于2014年出现脑转移,于是前往北京某知名三甲医院就诊。

当时,大夫给到的治疗方案中,有一个名为「替尼泊苷」的药物。这是一种可以直接作用于神经中枢的化疗药物,常用于恶性淋巴瘤治疗。

第一个疗程的治疗效果很好,孔雀河回忆,「肿瘤迅速缩小了一半还多,母亲肢体受迫的症状也明显改善。」但是第二疗程治疗时,医生告知替尼泊苷断药,要改用效果类似的甲氨蝶呤。

这一次,疗效没有延续。「第二疗程,我妈妈肿瘤长得飞快,医生发现问题后告知甲氨蝶呤不适合我妈妈,想我们自己想想办法,看能不能买到替尼泊苷。」

不幸的是,由于化疗产生的耐药性,找来的替尼泊苷没能再发挥神奇的效果。孔雀河的母亲状态一天不如一天,没有用完的替尼泊苷最终被转给了其他病人。

这一次换药成了孔雀河心中永远无法弥补的遗憾,「我其实是有点埋怨医生的,觉得为什么第二疗程没有药的时候,不直接让我找替尼泊苷去?」

健康界从患者和临床医生处了解到,替尼泊苷早已停产,现在几乎无法买到。临床中,中枢淋巴瘤的治疗药物,普遍为高剂量甲氨蝶呤。

来自中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤分会的一项研究显示,替尼泊苷可以治疗原发中枢淋巴瘤,且疗效不低于大剂量甲氨蝶呤,毒副作用和操作方便程度均优于大剂量甲氨蝶呤。

由于具备专业知识,医生们往往会比患者更清晰地知道廉价救命药可及的重要性。但因药品价格便宜,药企往往不会设置专门的医药代表,患者找药受限。

某大型三甲医院淋巴瘤专家王生(化名)告诉健康界,2010年左右时,他就感觉到有些药品经常断货。有些是药厂有货,但进院难,有些是药品停产,买不到药品。

「药厂没有办法直接给我们医生发货,必须要通过医院。但这些药价格太便宜,而且患者数量比较少,医院出于种种原因,不一定能引进这些药品。」王生介绍,曾经有一段时间,他托张家口一个基层医院帮忙购买这些药品,比如一次100支盐酸氮芥。对方快递到王生的科室,有病人需要,就原价卖给病人,救了很多人。「但我想这种做法也不一定都是合法合规的。」

廉价救命药可及为什么这么难?

被问及廉价救命药可及困难的原因,临床医生、患者及患者组织不约而同地认为,这要归咎于「药价太便宜」。但具体原因,大家似乎又难以说清。

「我听说是因为药品价格太低,药企赚不到什么钱。还有说疫情导致原材料供应的问题。」李想告诉健康界。

王生分析称,小众群体的药品,有些药储存期短,对医院来说也是一种负担。「我知道上海有家药企是有货的,哪个医院找他定,他就给谁发货,但不允许医生直接购买,前几年,医院还没有推行药品零差率的时候,每张处方,医院收取15%的差价费。一款药才几块钱的时候,医院只能赚几毛钱,利润率特别低,所以也不积极。」

这一现象让药厂也没办法,眼睁睁看着生产出来的药品,卖出去的不多,不能一直赔本赚吆喝。

健康界就药品供应的问题采访瀚晖制药。该公司是长春新碱和博来霉素的中国厂商,也是唯一生产博来霉素的中国药企(中国在售的博来霉素来自两家企业,还有一家是日本化药株式会社)。

瀚晖制药相关负责人对健康界表示,一个临床必须甚至急需的药品出现了供应短缺,乃至于停产断供,常见原因还是价格体系不合理导致的长期价格「虚低」。对于一部分需求量小的低价救命药来说,「市场调节是失灵的」。

该负责人还称,药品短缺除了价格因素外,还可能是由于各类生产和工艺问题,例如环保问题,工艺优化、质量标准提高的问题,减少职业暴露及职业接触的要求。

「解决这些问题需要大量的资金投入,而挂网限价导致价格倒挂,其实又回到了价格问题。」该负责人解释。

那么「调价」是否有望保障「救命药」的稳定供应呢?

从患者角度来看,似乎可以得到肯定回答。孔雀河告诉健康界,以博来霉素为例,近年来价格有所上调,通过淋巴瘤之家患者反馈来看,缺药的现象有所缓解。

刚在广州某肿瘤医院接受ABVD治疗方案的黄山(化名)称,广州医药市场博来霉素供应充足,「我没有遇到断药的情况,只是价格比较高,要980元/支。同期我听说别的地方的病友购买的博来霉素100多元、200多元、300多元的都有。」

瀚晖制药相关负责人的回应也部分印证了这一点,「博来霉素提价后供应一直平稳保障,前段时间由于欧盟官方审计原因原料药生产线升级改造中,暂停了一段时间市场供货,自7月2日开始已经恢复了正常供应。」

但仅有提价,可能还不足够。数据显示,2019年日本化药株式会社的博来霉素价格是150元一支,2020年提高到246元。对应的产品供应量从2019年约2万支,提高到2020年约2万5千支。

也就是说,价格提高了64%,供应量并没有出现理想中的提升幅度,仅提升25%。

瀚晖制药负责人表示,合理提升价格可以引导企业复产,但工业品产量和成本成反比关系,在物价飞升的时代,规模化才能使成本摊薄。不过,这类国家级短缺药品往往市场较小,实际用量不大,涨价的空间并不能给企业带来多少利润。

根据瀚晖制药提供的数据,目前博来霉素供应市场每月约1万支。

改变,正在发生

2017年,治疗儿童急性淋巴细胞白血病的必备药「巯嘌呤片」在全国多地形成「药荒」,一些地方甚至断货半年以上。当时,巯嘌呤每片约1元钱,很多儿童每次只需要服用1/4片,临床用量相对较小。

据了解,全国有巯嘌呤片生产资质的企业共6家,而3家停产多年,还有3家在2015-2017年间停产。

「救命药」奇缺,很多患儿家长不得不选择高价进口药,作为替代药品。但购买渠道不透明、药品真伪无法保证,存在着巨大安全风险。

这一事关民生的问题引起国家重视。国务院总理李克强专门就此事作出批示,要求特事特办,缓解患儿家庭的「用药之痛」。

2017年底,时任国家卫生计生委药物政策与基本药物制度司(药政司)副司长张锋介绍,为更快恢复巯嘌呤的供应,经多部门协调,加快了GMP的认证审批程序。因GMP认证而被迫停产的浙北药业已经恢复生产供应。首批生产的295万片药品,基本能够满足全国一年的临床用量。

近年来多部委推动开展了「短缺药部级联席应对机制」、「短缺药品预警体系」、「小品种集中生产基地」、「小品种供应保障联合体」等措施。低价救命药短缺,这一国际难题,在国家顶层设计下得以缓解。

健康界从相关人士处获悉,替尼泊苷有望在2021年复产,并于下半年投入市场。健康界就此向替尼泊苷生产药企「华润双鹤」相关人士求证,对方告知暂不便回复。但有临床专家表示,如若替尼泊苷真能复产,将给临床治疗提供多一种选择。

此外,新药研发进程不断加快。一些老药也出现了被替代的趋势。

以淋巴瘤化疗常用药长春新碱为例,部分治疗场景下,已经被作用机理类似的长春地辛替代。中国淋巴瘤治疗专家共识明确提出,对于具有神经毒性高危因素的患者(如糖尿病等),注意减量使用长春新碱或者使用长春地辛替代。

「长春新碱会容易引发较严重的末梢神经炎,但长春地辛的副作用就小很多。相应的,长春地辛价格也高了很多。」杨清明介绍。

近年来备受关注的抗癌神药PD-1,也是药品替代洪流中的亮眼新星。有临床研究表明,一线治疗时PD-1单抗联合AVD治疗效果不错,可以用来替代ABVD标准方案中的博来霉素。

已经痊愈的李想在浙江某医院治疗时,采用的是ABVD方案,但因为博来霉素断货,使用了信达生物的PD-1产品——信迪利单抗注射液替代。当时该药品刚刚纳入医保,适应证为复发难治的霍奇金淋巴瘤。

2017年确诊淋巴瘤、前后辗转三个医院的李想恰好符合报销条件。最终,原价5686元的药品,医保报销后,自费1000多元。

「我听说博来霉素断货一直都很严重,大夫说用PD-1,我了解到,效果也不错,所以就使用了。但当时,如果可以用博来霉素的话,我经济上的压力肯定还是能小很多的。」李想说。

三年抗癌,李想最终痊愈。医保报销后,治疗仍然花费了40万左右的积蓄。「病好了,积蓄也差不多花完了。」

不同于其他实体瘤患者,淋巴瘤多发于青年或老年时期,治愈率较高,生存期较长,而且不复发的情况下,患者预后状态良好。也正因此,健康界在采访中感受到,无论是精神状态,还是心理状态,淋巴瘤患者都更加积极。

「从治疗价值上说,还是要尽量保证淋巴瘤患者的治疗。他们痊愈后,还能为社会、家庭、个人带来很大的价值。」杨清明表示。

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