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免疫诱导治疗--海水还是火焰？

NO.2

2021-10-20 来源 : VIP说

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免疫治疗在晚期肿瘤患者中逐渐普及，研究者们将目光转移至更早期的患者，并寻求免疫与多种局部治疗如手术和放疗相结合，力求获得更好的治愈，预防局部复发和远处转移。

放疗不但是日益重要的肿瘤治疗手段，并能影响免疫微环境，其与免疫的结合被认为强强联手，未来可期。

clinicaltrails和中国临床研究注册中心平台上已经出现了不少免疫与放疗联合的研究；在诱导治疗（induction therapy）、同步放化疗（CCRT）、巩固治疗（Consolidation Therapy）中均能看到各种PD-1/PD-L1抑制剂的身影。免疫+放疗组合的数据也在各大肿瘤会议中崭露头角。

放疗激活免疫微环境与免疫药物相得益彰

多项研究显示，放疗可以通过多种途径激活机体免疫状态。首先，放疗可促进肿瘤组织释放更多新抗原，新抗原能够激活肿瘤免疫循环，使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。

其次，放疗还通过破坏肿瘤细胞，诱发DNA和RNA介导的信号通路而刺激干扰素的分泌。干扰素是非常重要的细胞因子，不但可激活DC细胞成熟和发挥免疫效应，还能促进CD8+效应T细胞的募集，并促进肿瘤细胞表面PD-L1的表达等。

再次，放疗可以促进多种细胞因子的分泌和免疫细胞的浸润，刺激机体固有免疫机制的激活。这里的免疫细胞不但包括巨噬细胞、效应T细胞、DC细胞等正向调节细胞，也包括Treg细胞、MDSC细胞等负向调节细胞，从而保持免疫的平衡状态。

放疗和免疫药物的结合也会产生协同作用。当与PD-1/PD-L1抑制剂联用时，放疗可增强肿瘤细胞表面PD-L1表达，从而增强PD-1/PD-L1单抗的疗效。

当与CTLA-4抑制剂联用时，CTLA-4抑制剂可通过ADCC作用清除肿瘤微环境中的Treg细胞，增强抗肿瘤免疫以及解除对T细胞的抑制作用；多项基础研究和临床表明RT+CTLA-4，疗效更优。

免疫诱导治疗——是海水还是火焰？

诱导治疗的争议

作为与放疗结合的常见系统治疗，诱导治疗可在短时期内减少肿瘤负荷，保留器官功能，杀灭微小转移灶等，广泛应用于头颈鳞癌、鼻咽癌以及某些局晚期肺癌、食管癌等患者。

然而，多项研究显示诱导化疗虽然可降低复发风险和转移风险，但并未改善生存。因此除鼻咽癌外，指南对诱导治疗的推荐级别并不高。例如NCCN头颈癌指南中对于口咽癌诱导治疗的推荐仅为3级，对喉癌、下咽癌的推荐为2A或2B。

而对于不可手术的局晚期食管鳞癌，NCCN和CSCO指南则不推荐根治性放疗前的诱导治疗。那免疫诱导治疗是否会好于诱导化疗呢？

免疫联合放疗的时序问题

免疫+放疗的组合仍有很多未知，如免疫与放疗的时序问题：先免疫后放疗好还是先放疗后免疫好？目前没有太多研究参考。

鉴于PACIFIC研究的成功，目前普遍认为先放疗后免疫的“PACIFIC模式”获益肯定。从机制上讲，放疗导致新抗原增加从而激活免疫系统，并与免疫药物相互协同，似乎也非常确凿。

免疫同步放化疗的模式正在如火如荼的探索中，仅食管鳞癌免疫同步放化疗就有3项III期研究正在进行中。PACIFIC2研究也已经启动，将探索肺癌免疫同步CCRT的疗效。

对于免疫诱导治疗则出现了不同的声音。Yifan Wang等认为免疫治疗能够增加肿瘤组织中T细胞的浸润，且T细胞募集IFN-γ等细胞因子，这一类因子能够促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤组织内乏氧状况，增加放疗敏感性。

而Zachary S.等则认为抗PD-(L)1后给予放疗可能抑制免疫功能。当PD-(L)1单抗进入体内，胸腺中的幼稚T细胞开始增殖分化（此时可观测到Ki-67含量的升高），转化为活化的T细胞，分泌IFN-g和TNF-a，经由淋巴结到达肿瘤组织中。

此时对肿瘤组织进行照射，可能导致组织内的活化T细胞凋亡，使其抗肿瘤效应收到抑制，影响疗效。总之，免疫诱导治疗从机制上未能有明确证据，还需要更多基础研究证实。

免疫诱导治疗在临床中的尝试

目前发表的免疫诱导治疗数据均来自II期单臂研究或回顾性研究，集中在头颈鳞癌、肺癌和黑色素瘤，且研究终点多为诱导治疗后的病理学终点或影像学终点，缺乏远期生存数据。

头颈癌免疫诱导治疗

2020年ASCO发布了两项免疫诱导治疗研究。Abstract 6519研究入组57例头颈鳞癌患者，采用顺铂+多西他赛+度伐利尤单抗+tremelimumab的四药联合方案诱导治疗1周期，之后进行同步放化疗。

主要终点pCR达到47%, 25例（44%）的肿瘤内CD8+细胞相应增加，ORR35%，3/4级AE发生率为68%。

ASCO Abstract 6577研究入组24例头颈鳞癌患者，采用纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗36周，免疫治疗2周后开始放疗。中位随访16个月，87.5%患者生存且无疾病进展证据，仅2例患者远处转移，局部控制率100%。

肺癌免疫诱导治疗

2020年ASCO发布的AFT-16研究评估了在同步放化疗前后使用阿替利珠单抗的疗效和安全性。研究纳入不可手术III期非小细胞肺癌患者64例，接受2-4周期阿替利珠单抗诱导治疗，再进行同步放化疗，最后是1年阿替利珠单抗巩固治疗。

研究的主要终点为12周诱导治疗后的DCR。62例可评估患者诱导治疗结束的疾病控制率77.4%，其中部分缓解30.7%，疾病稳定46.8%。

黑色素瘤诱导治疗

一项研究回顾性分析接受伊匹单抗和放疗的29例患者的生存数据。结果显示，接受伊匹单抗诱导治疗和巩固治疗的患者的TTF分别为5个月和39个月，中位OS分别为9个月和39个月。

该研究结果显示诱导治疗相比于巩固治疗的生存更差，虽然存在样本量不足和偏倚的问题，但也说明免疫和放疗的顺序确实会影响远期生存。

综上所述，免疫诱导的获益仍不明晰，尤其是免疫单药诱导。由于免疫治疗的机制不同于化疗，不可盲目将其与化疗等同看待和应用，尤其在探索“去化疗”模式时需要更多考量。免疫诱导治疗是海水还是火焰需等待更大规模的临床试验结果发布。

你看好免疫诱导治疗的前景吗？

参考文献

1. Nat Rev Clin Oncol . 2017 Jun;14(6):365-379.

2. Lancet Oncology 2015;16: e498–509.

3. Vaccine . 2015 Dec 16;33(51):7415-7422.

4. Clin Cancer Res. 2019 Mar 15;25(6):1709-1717.

5. Front Oncol . 2018 Dec 13;8:612.

6. NCCN临床实践指南：食道癌和胃食管交界处癌（2020.V3）.

7. NCCN临床实践指南：头颈部肿瘤（2020.V2）.

8. Hecht M, et al. 2020 ASCOAbstract 6519.

9. Johnson JM, et al. 2020 ASCO Abstract 6577.

10. Helen J.et al. 2020ASCO Abstract9045.

11. Cancer Immunol Res . 2013Aug;1(2):92-8.

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