注册 | 登录 | 充值

ICIs治疗疗效是否与皮疹、白斑有关?

NO.2

2021-10-20   来源 : VIP说

1227 0



免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitors, ICIs)在对抗肿瘤的过程中,随着患者使用时间的延长,部分患者会出现免疫相关的不良反应,如皮疹、瘙痒、白斑(或白癜风)样病变等皮肤症状,这些“脱靶”症状被认为是免疫激活的表现,但这种免疫激活是否一定代表着生存获益呢?我们从一些相关的研究中,可以窥探一二!


色素瘤


早在2015年,JCO就发表了一项回顾性研究,共筛选了137项试验,包括疫苗、过继转移疗法和ICIs(抗CTLA4和抗PD-1抗体)疗法等,其中具有基线和预后数据可用的有27项试验共418名患者。

在有限的患者数据中分析显示,白癜风的发生与无进展生存期(HR 0.51;95%CI 0.32-0.82;P = 0.005)和总生存期(HR 0.25;95%CI 0.10-0.61;P =0.003)均显著相关,与无白癜风发生的患者相比,患者的疾病进展和死亡风险分别低2至4倍。

2019年,JAMA Oncology又发表了一篇专门针对黑色素瘤患者的PD-1相关皮肤毒性与预后的关系的队列研究。

在单中心的318名患者中(202名男性[63%],中位年龄63岁),与没有皮肤毒性影响的比较,出现皮肤毒性作用的120名(38%)患者更有可能接受ipilimumab-nivolumab联合治疗;这些患者具有相似的年龄,性别,分期,乳酸脱氢酶(LDH)水平;同时有较早的全身疗法,包括免疫疗法或靶向疗法(表1)。

分析显示:具有皮肤毒性作用的患者有较高的缓解率(RR)(60.0%vs 28.6%; P <.001),中位无进展生存期(PFS,797d vs 112d; P <.001)和总生存期(OS,1691d vs 526d ;P <.001)(图1A)。

多变量logistic回归分析,控制年龄、联合治疗、既往治疗、LDH水平和性别,证实皮肤毒性作用与较高的RR具有独立相关性(优势比[OR]3.58;95%CI,2.17-5.90;P <.001)。值得注意的是,调整皮肤毒性作用后,其他临床特征与反应无关。

▼ 表1:人口统计学和临床信息的比较

LDH,乳酸脱氢酶;OS,整体生存率;PD-1,程序性细胞死亡1;PFS,无进展生存期。a 12位患者缺少LDH。b部分或完全缓解加稳定疾病患者的比例。


此外,研究还从如下三个方面做了亚组分析:
①皮肤毒性类型。对仅瘙痒、仅白癜风、以及所有其他皮疹做了对比。多因素变量分析证实,仅白癜风和皮疹患者具有较高的RR,而仅瘙痒没有;预后也是前两者较高,分别为mPFS(974 vs 820d vs 137d; P <.001),mOS(未达到vs 1691d vs 728d; P = .01)(图1B)

②治疗时机。将开始抗pd -1治疗后3个月内出现毒性反应的患者(79例)与3个月后出现毒性反应的患者(41例)进行比较。晚期皮肤毒性会有更好的预后,接着是早期毒性,最后是无皮肤毒性患者(RR分别为68.3% vs 55.7% vs 28.6%),mPFS(未达到vs 383d vs 112d;P<.001),mOS(未达到vs1065dvs 526d;P <.001)(图1C)

③类固醇的使用。对局部类固醇治疗(n = 47)、全身使用类固醇(n = 14)以及不用类固醇(n = 59)做了比较,三者的中位PFS(797d vs 305d vs 488d;P = 0.67)及中位OS(未达到vs 641d vs 1691d;P =0 .30)相似(图1D)。


图1:A.皮肤毒性作用(CT)与无CT的总生存期(OS)比较。B.单纯白癜风、瘙痒和其他CT的OS比较。C.无CT、早期CT和晚期CT的OS比较。D.比较全身类固醇、局部类固醇和无类固醇的OS。



小细胞肺



较早的研究,虽然也描述了接受免疫治疗(nivolumab,O药)的晚期非小细胞肺癌患者,irAE与更好的预后之间的关联,但并未按潜在的预测因素进行分层。

Kazutaka Hosoya等人随后研究了两个独立队列,包括一个前瞻性单中心队列[UMIN 000021560,于2016年1月至2018年3月二线使用nivolumab治疗的晚期NSCLC患者],及回顾性多中心队列[UMIN 000032470, 来自日本的11多中心,在2017年2月至2018年1月期间,接受Pembrolizumab(K药)作为一线治疗的PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者],以评估NSCLC患者的irAEs与临床结局之间的关联,并研究可以更好地预测临床结果的irAEs的时间和类型。

在单中心队列中,前瞻性评估了在nivolumab治疗开始后2或6周内发生的临床结局与irAE之间的关联,以确定较早或较晚的irAE与临床结局之间的相关性。

而回顾性多中心队列则评估了早期irAE(定义为开始使用pembrolizumab的3周内)与临床结局之间的相关性。常见的irAEs包括皮疹,发热和腹泻。

在前瞻性队列(n = 76)中,2周内经历irAE的患者的中位PFS显著长于非2周内出现irAE的患者(5.0m vs 2.0m,P = .046),且较早(2周内)的irAEs的关联性强于较晚(6周内)的irAE。

PFS的Kaplan-Meier曲线显示在图2 1B-D(在2周内经历irAEs)和补充图3 S1B-D(在6周内经历irAEs)中,表2和表3分别总结了其肿瘤响应。

可以看到,皮疹与更好的临床结局相关,其中包括更长的PFS(5.0m vs 2.0m,2周内出现皮疹;4.0m vs 2.0m,6周内出现皮疹),而发热及腹泻并没有观察到与更好的临床结局具有显著相关性。


▼ 图2:2周内出现irAE的PFS比较


▼ 图3:6周内出现irAE的PFS比较


▼ 表2:使用Nivo 2周内出现irAE与肿瘤响应之间的关联

(前瞻性单中心队列)
肿瘤响应/症状
有irAEs
(n=36)
无irAEs
(n=38)
P值
ORR, n (%)
14 (39)
5 (13)
0.01*
DCR, n (%)
21 (58)
13 (34)
0.04*
肿瘤响应/症状
有皮疹
(n=23)
无皮疹
(n=51)
P值
ORR, n (%)
10 (43)
9 (18)
<0.01*
DCR, n (%)
14 (61)
20 (39)
0.08
肿瘤响应/症状
有发热
(n=11)
无发热
(n=63)
P值
ORR, n (%)
5 (45)
14 (22)
0.10
DCR, n (%)
8 (73)
26 (41)
0.05
肿瘤响应/症状
有腹泻
(n=6)
无腹泻
(n=68)
P值
ORR, n (%)
2 (33)
17 (25)
0.65
DCR, n (%)
4 (66)
30 (44)
0.29

*p<0.05 DCR = disease control rate, ORR = objectiveresponse rate, irAE = immune-related adverse event.



▼ 表3:使用Nivo 6周内出现irAE与肿瘤响应之间的关联

(前瞻性单中心队列)
肿瘤响应/症状
有irAEs
(n=43)
无irAEs
(n=31)
P值
ORR, n (%)
15 (35)
4 (13)
0.03*
DCR, n (%)
25 (58)
9 (29)
0.01*
肿瘤响应/症状
有皮疹
(n=27)
无皮疹
(n=47)
P值
ORR, n (%)
10 (37)
9 (19)
0.09
DCR, n (%)
16 (59)
18 (38)
0.08
肿瘤响应/症状
有发热
(n=12)
无发热
(n=62)
P值
ORR, n (%)
5 (42)
14 (23)
0.17
DCR, n (%)
8 (67)
26 (42)
0.12
肿瘤响应/症状
有腹泻
(n=11)
无腹泻
(n=63)
P值
ORR, n (%)
3 (27)
16 (25)
0.90
DCR, n (%)
7 (64)
27 (43)
0.20

在回顾性队列中(n = 148),早期irAEs患者(3周内)的中位PFS明显比没有早期irAEs患者更长(未达到 vs 6.9m,P = .04),ORR和DCR也显著高于无早期irAE的患者(分别为77% vs 44%,p<0.01和92% vs 69%,p <.01)。

进一步分析还显示,早期皮疹与更长的PFS相关(未达到vs 6.7m,p = .03),且早期皮疹也与较高的ORR和DCR相关。而发热和腹泻与更好的临床结果同样没有显著相关性(图4显示了PFS的Kaplan-Meier曲线,表4中总结了肿瘤的反应。)
 
▼ 图4:回顾性队列--早期出现irAE的PFS比较 


▼ 表4:特定的早期irAE的存在与肿瘤反应之间的关联(回顾性多中心队列)

肿瘤响应/症状

有早期irAEs

(n=39)

无早期irAEs

(n=106)

P值

ORR, n (%)

30 (77)

47 (44)

<0.01*

DCR, n (%)

36 (92)

73(69)

<0.01*

肿瘤响应/症状

有早期皮疹

(n=15)

无早期皮疹

(n=130)

P值

ORR, n (%)

12 (80)

65 (50)

0.03*

DCR, n (%)

13 (87)

96 (74)

0.28

肿瘤响应/症状

有早期发热

(n=14)

无早期发热

(n=131)

P值

ORR, n (%)

10 (71)

67(51)

0.17

DCR, n (%)

14 (100)

95 (73)

0.02*

肿瘤响应/症状

有腹泻

(n=3)

无腹泻

(n=142)

P值

ORR, n (%)

3 (100)

74(52)

0.10

DCR, n (%)

3 (100)

106 (75)

0.31

 




此前已有多项回顾性研究描述了不同癌种免疫治疗irAEs与预后的关系,包括非小细胞肺癌,恶性黑色素瘤,肾细胞癌或胃癌等,大多提示irAEs的发生于预后良好具有显著相关性,其中皮疹与预后的关系在多个队列中都较为一致。未来,根据癌种和特定irAE进行更细致的研究,是值得期待的!


参考文献

1. Teulings HE, Limpens J, Jansen SN, et al. Vitiligo-like depigmentationin patients with stage III-IV melanoma receiving immunotherapy and itsassociation with survival: a systematic review and meta-analysis. JClin Oncol. 2015;33(7):773-781.

2. Quach HT, Dewan AK, Davis EJ, et al. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Cutaneous Toxic Effects With Outcomes inPatients With Advanced Melanoma. JAMA Oncol. 2019;5(6):906-908.

3. Rogado J, Sánchez-Torres JM, Romero-Laorden N, et al.Immune-related adverse events predict the therapeutic efficacy of anti-PD-1antibodies in cancer patients. Eur J Cancer. 2019;109:21-27.

版权声明:本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料,版权均属于医微客所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源:”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,转载仅作观点分享,版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。




发表评论

注册或登后即可发表评论

登录注册

全部评论(0)

没有更多评论了哦~

科研资讯 更多>>
  • 一文解锁 | 如何在医微客参与市..
  • 顶级三甲华西医院政策:发论文只..
  • 循环肿瘤细胞检测在胃肠道肿瘤诊..
  • 卫健委最新发布:该项考核不合格..
  • 推荐阅读 更多>>
  • 调节肠道微生物提高ICIs治疗响应..
  • 宫颈癌免疫治疗:精准医学的到来..
  • 去糖基化的PD-L1蛋白可能成为癌..
  • 病毒感染患者可能从免疫治疗中获..
  • PD-1专题

    我们提供最新鲜最全面的肿瘤资讯、医疗政策