抗PD-1/PD-L1免疫疗法由于其独特的抗肿瘤作用机制，能够利用身体的免疫系统来恢复抗肿瘤响应，对一系列实体肿瘤都有抗肿瘤作用，是目前肿瘤治疗领域研究的热点。然而，只有一小部分患者对免疫检查点抑制剂(Checkpointinhibitors, CPI)有深入和持续的响应，单药的有效率比较低，只有20%左右。

如何提高有效率是国内外肿瘤学者共同关注和亟待解决的问题。近年来，探索免疫联合的研究在国内外学术会议中大放异彩，改变了免疫治疗单药有效率较低的局面，例如免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合免疫（CTLA4抑制剂）、免疫联合抗血管生成治疗等。

除此之外，还有很多新的联合方法的出现正改变着免疫治疗单药效果不尽如人意的局面。今天我们要介绍的就是白细胞介素，它是细胞因子的一种，主要在免疫细胞分化和激活中起作用，属于免疫调节剂，可调控白细胞活性，促进相关细胞增殖，参与抗体反应、造血、监视肿瘤。下面我们就一同了解下白介素和免疫检查点抑制剂联合用于肿瘤治疗的相关研究。

白细胞介素-2（IL-2）是一种细胞生长因子，它即可以刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖，也会刺激调节性T细胞（Tregs）增殖来抑制免疫。

以前高剂量的 IL-2治疗如Aldesleukin，在某些选择的患者中可以给与持久的临床获益。

然而，由于其引起的严重毒性，患者需要在专科中心住院治疗。这些限制了Aldesleukin的使用。

NKTR-214为CD12-偏向IL-2通路激动剂，它是在IL-2分子上添加6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了无活性的复合物，当该复合物进入体内后，其所携带的6个PEG修饰会逐渐脱落，形成有活性的2-PEG和1-PEG的形式。

2-PEG形式的复合物可以增多、增强CD8+T细胞和NK细胞。

而1-PEG化的复合物则无法干扰到调节性T细胞（Tregs），从而不会抑制免疫反应。

因此，NKTR-214作为IL-2的改良升级版，副作用更低，更容易激活CD8+T细胞而不是Tregs，特异性更高。

NKTR-214联合Nivolumab用于未经治疗的晚期实体肿瘤总体ORR高达59.5%！

近期，Cancer Discovery杂志在线发表了NKTR-214联合Nivolumab用于晚期实体肿瘤的I期剂量递增研究（PIVOT-02研究）¹，该研究纳入了38例未经免疫治疗的晚期实体肿瘤（11例晚期恶性黑色素瘤，22例肾癌和5例非小细胞肺癌患者）接受NKTR-214联合Nivolumab治疗。

（1）在剂量递增期间，17例患者中有2例出现3个剂量限制性毒性（低血压1，高血糖1，代谢性酸中毒1）。最常见的治疗相关的不良事件（TRAE）为流感样症状（86.8％），皮疹（78.9％），疲劳（73.7％），瘙痒（52.6％），关节痛（47.4％），食欲下降（42.1％）和头痛（42.1％）。8例患者（21.1%）发生了3-4级TRAE，且多数为3级。观察到12例（31.6％）患者出现与该药物免疫介导相关的不良事件（imAE）。没有治疗相关的死亡。

（2）总体的客观缓解率（所有肿瘤类型和剂量队列）为59.5%（22/37）,7例CR（18.9%）。疾病控制率为83.8%（31/37），22例确定的客观缓解患者中的中位治疗缓解时间（TTR）为1.9个月，中位缓解时间（DoR）尚未达到。对24例接受推荐的II期剂量治疗的患者进行评估，ORR为66.7%，DCR为83.3%，检查时患者病灶较基线时平均缩小67.6%。分析基线时不同PD-L1状态和肿瘤浸润淋巴细胞水平的患者的疗效，发现不论任何亚组，均对治疗有响应。

免疫活性方面，纵向肿瘤活检细胞和基因表达分析揭示了CD8+T细胞的浸润、激活和细胞毒性增加，而调节T细胞却没有增加。

该研究表明对一些晚期实体肿瘤，NKTR-214联合免疫检查点抑制剂，作为双免疫治疗，不管基线的肿瘤浸润淋巴细胞水平和PD-L1状态，都可以观察到疗效。该方案对于那些抗PD-1/PD-L1治疗有较差预后因素的患者，是有治疗潜力的。

白细胞介素-10（IL-10）是人体中天然存在的免疫生长因子，能刺激CD8+ T细胞的活化、增殖和杀伤潜力。AM0010（Pegilodecakin）是由重组白介素-10 (IL-10)偶联聚乙二醇（PEG）形成，将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连，增加IL-10的大小以延长其在患者体内的循环时间，从而最大化增强IL-10活化CD8+ T细胞的能力。

AM0010也能上调IFNγ和MHC的表达，两者能使低突变负荷的肿瘤中抗原的呈递成为可能，通过扩大效应记忆T细胞来促进免疫监视。同时还能够减少肿瘤炎性过程如血管生成和转移扩散、免疫治疗脱靶的自身免疫副作用和一些化疗的炎症相关副作用。

1-AM0010联合抗PD-1抑制剂治疗NSCLC的ORR 41%，DCR为85%，中位PFS为8.9个月，中位OS未达到²。

该研究入组了34例先前治疗过的NSCLC患者，接受AM0010联合pembrolizumab 或 nivolumab治疗。结果显示，AM0010联合pembrolizumab 或 nivolumab总体（ITT）的ORR为41%，DCR为85%，中位PFS为8.9个月，中位OS未达到。

所有级别的免疫相关不良事件（irAE）发生率为14.7%，3-4级发生率为5.9%。在相关biomarker亚组分析中，不仅PD-L1高表达、TMB-H的患者有很好的获益，PD-L1低表达、TMB-low，肝转移患者也具有很好的获益。

该研究表明，晚期NSCLC患者中使用AM0010联合抗PD-1治疗要比单独使用抗PD-1治疗具有更高的响应率和更好的持续临床获益。同样的，在抗PD-1治疗获益有限的人群中，例如缺乏PD-L1表达、低TMB和/或有肝转移的患者，该联合治疗同样能观察到获益。

2-AM0010联合pembrolizumab用于抗PD-1和抗CTLA-4难治的黑色素瘤治疗，DCR为45%，中位PFS为2.0个月，中位OS还未达到³。

该研究纳入了25例之前接受抗CTLA-4或抗PD-1联合方案治疗进展的黑色素瘤患者，接受AM0010 (20mg/kg qd, SQ)和pembrolizumab(2mg/kg, q3w， IV)治疗。患者的中位治疗线数为3.5（范围2-6），中位免疫治疗线数为2（范围1-6）。肿瘤响应由irRC监测评估。通过分析细胞因子，血液分离T细胞的激活和外周T细胞的克隆，进行免疫响应的检测。

（1）AM0010联合pembrolizumab的耐受性很好。所有治疗相关的不良事件（TrAE）都是可逆的。没有因剂量限制性毒性（DLTs）和SAEs导致的研究终止。25例患者中有11例观察到3-4级TrAEs，包括疲劳（8），血小板减少（6），贫血（4），皮疹（1），高甘油三酯血症（1）。

（2）没有患者观察到客观响应。20例可评估患者中9例为SD（DCR为45%）。截止2017年1月31日，中位PFS为2.0个月。中位OS还未达到。   

（3）AM0010联合pembrolizumab增加外周血中Th1细胞因子和PD1+Lag3+激活的CD8+T细胞的增殖，同时减少了炎症细胞因子和TGFb。观察到血液中T细胞克隆的de-novo克隆扩增，和治疗患者肿瘤组织活检中肿瘤浸润的Granzyme+ PD1+ CD8+ T细胞的增加。

该研究表明AM0010联合抗PD-1单抗在难治的黑色素瘤患者中耐受性较好。其临床活性和观察到的CD8+T细胞的激活可能建议在接受较少线数治疗的黑色素瘤患者中研究AM0010联合抗PD-1单抗治疗。

3-AM0010 联合 pembrolizumab 或 nivolumab用于晚期实体瘤疗效显著⁴。

该研究为一项多中心、多队列、开放I期研究，探索AM0010联合pembrolizumab 或 nivolumab用于晚期实体瘤的安全性和有效性。2015年2月到2017年9月，共计 111例患者入组到了两个队列中。其中，53例接受AM0010 联合 pembrolizumab, 58例接受AM0010 联合 nivolumab，直至病情进展、毒性需要停药、患者撤回同意或研究结束。

31%的患者（34/111）为NSCLC，33%的患者（37/111）为黑色素瘤，34%的患者（38/111）为肾细胞癌，1例（＜1%）为TNBC，1例（＜1%）为膀胱癌。中位随访时间为，NSCLC 26.9个月，黑色素瘤33个月，肾细胞癌22.7个月。

（1）可评估响应患者中，43%（12/28）的NSCLC患者、40%（14/35）的肾癌患者和10%（3/31）的黑色素瘤患者出现了客观响应。

（2）安全性方面，111例患者中有103例（93%）出现至少1个治疗相关不良事件。66%的患者出现3-4级的不良事件（其中pembrolizumab组为66%（35/53），nivolumab组为66%（38/58））。最常见的不良事件为贫血（pembrolizumab组为23%，nivolumab组为28%）、血小板减少（pembrolizumab组为26%，nivolumab组为21%）、疲劳（pembrolizumab组为21%，nivolumab组为10%）、高甘油三酯血症（pembrolizumab组为6%，nivolumab组为14%）。没有与研究治疗相关的致死性不良事件发生。

该研究表明AM0010联合抗PD-1抗体具有可控的毒性和有希望的抗肿瘤活性。对于先前治疗过的肾细胞癌和NSCLC 来说，AM0010联合pembrolizumab或nivolumab可以提供新的治疗机会。

白介素-15（IL-15）作为白介素家族成员之一，可以促进T细胞和NK细胞活化增殖，但不会激活抑制免疫反应的Treg细胞，在免疫系统抗击肿瘤方面具有重要作用。IL-15虽然具有促进T细胞和NK细胞活化增殖的能力，但其体内半衰期较短，只有40min，且不稳定。

ALT-803为白介素-15强力激动剂，以IL-15为基础进行改良和重组，在药效强度和药代动力学等方面得到重大改善，它不但功能和白介素-15一样，同时体内半衰期长达25小时。临床前研究结果显示ALT-803能够激活免疫系统，调节淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。

ALT-803联合nivolumab用于转移性NSCLC，ORR为29%（9例），DCR为76%！

2018年LancetOncology在线发表了ALT-803（一种IL-15超级激动剂）与nivolumab联合应用于转移性NSCLC患者的非随机、开放、Ib期试验5。该研究入组的为IIIB期或IV期NSCLC患者（年龄＞18岁）。

接受nivolumab和ALT-803治疗。共23例患者入组，21例接受了4个剂量水平的ALT-803联合nivolumab进行治疗。两例患者在登记期间由于并发症的发展而没有接受治疗，一例因白细胞减少，另一例因肺部功能障碍。

（1）ALT-803联合nivolumab的ORR为29%（9例），DCR为76%。抗PD-1耐药或复发的患者91%(11名患者中的10名)获得疾病控制。其中3名(27%)为部分缓解，7名(64%)为疾病稳定。而在PD-L1>50%的4例患者中3例客观缓解，1例疾病稳定6个月，仍然持续有效。ALT-803联合nivolumab的中位PFS为9.4个月，中位OS为17.4个月。

（2）没有记录到DLTs，最大耐受剂量（MTD）也未达到。最常见的不良反应是注射部位反应（90%，19/21）和流感样症状（71%）。两例患者出现最常见的3级不良反应，分别是淋巴细胞减少和疲劳。一例患者发生3级心肌梗死。没有记录到4级或5级不良反应。推荐的II期剂量为，ALT-803，20μg/kg，每周一次。同时每两周一次nivolumab，每次240 mg。

该研究表明ALT-803联合nivolumab可以安全地在门诊中使用。在使用抗PD-1治疗复发和难治性疾病患者的治疗方案中加入ALT-803，可以观察到有希望的临床活性。

抗PD-1/PD-L1单抗的免疫疗法已经改变了某些肿瘤的治疗现状和格局，围绕免疫治疗，针对不同癌种不同人群的联合疗法探索将使临床更加了解免疫治疗的价值，免疫治疗的临床使用也将更加规范。与此同时，探索针对每种组合治疗方案有效的生物标志物，来准确预测、筛选能从中获益的患者，也是非常迫切的。希望未来随着研究的不断深入，将有更多的肿瘤患者能够受益于免疫治疗。

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