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J Immunother Cancer |特瑞普利单抗在软组织肉瘤治疗再添新证据

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcoma，STS）代表了一类起源于脂肪、筋膜、肌肉、纤维、淋巴及血管等间叶组织的异质性肿瘤。发生转移的STS患者预后较差，总生存期仅为12-19个月。在早期诊断为STS的患者中，超过40%的患者在接受手术和放疗后会出现转移。开发新型有效治疗方法，能够用于无法接受化疗或靶向治疗的患者，以改善STS患者的生存率，成为必要的临床需求。

免疫检查点抑制剂为癌症治疗的新方法，已在多种癌症患者中显示出临床疗效。但抗PD-1抗体在STS患者中应答率较低。虽然前期SARC028临床试验结果中显示，pembrolizumab在特定亚型的晚期STS患者中有较好疗效，但其总体客观有效率（objective responserate）仅为18%（7/40）。在另一项多中心随机II期临床试验（Alliance A091401）中，38例接受nivolumab单药治疗的转移性STS患者总有效率（overall response rate）仅为5%。因此，确定一个合理的组合策略，以提高STS患者中免疫检查点治疗的有效率仍然是一个新的挑战。

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）介导多种组蛋白的翻译后乙酰化，是基因表达调控的关键介质。几种HDAC抑制剂已被美国FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。前期报道表明，HDACs抑制剂可调节机体的免疫反应。HDACs抑制剂能否在肉瘤中增强PD-1单抗免疫治疗的疗效和耐受性的研究以往未见有报道。

近日，中山大学肿瘤防治中心张星教授团队、张翼鷟教授团队和北京积水潭医院牛晓辉教授团队的最新合作研究成果在国际肿瘤学知名期刊Journal for Immunotherapy of Cancer (IF=10.252 )发表，证实了PD-1单抗特瑞普利联合组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂西达本胺为STS患者带来新的治疗选择¹。这也是目前首个PD-1抗体联合表观遗传学药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肉瘤的基础和临床研究的报道。

本研究通过以下不同研究方法证明了上述结论：

1、通过采用全外显子组测序（WES）对STS中包括HDAC相关基因拷贝数变异进行了遗传学鉴定分析

● HDAC基因家族的基因拷贝数在脂肪肉瘤中存在高频扩增

研究者对11名脂肪肉瘤患者进行全外显子测序，以探求药物的靶向基因的拷贝数变化特征，结果发现STS患者在6q24.3，12p13.31和12q14.1位点出现大片段拷贝数增加，尤其是11例脂肪肉瘤患者中有8例（73%）患者的HDAC基因家族基因拷贝数存在高频扩增——该结果在TCGA数据库中的257例肉瘤患者中得到了进一步验证（76.65%，197/257）(Figure 1B, 1C)。

● I型HDAC基因表达和STS患者较差的预后存在相关性

研究者探究了I型HDAC基因表达对患者预后评估的价值，并利用TCGA数据库中的263名肉瘤患者的数据进行了验证。分析结果表明HDAC1 ，HDAC2 及HDAC3的I型HDAC基因mRNA表达量的升高和STS患者的不良预后存在显著相关性(p<0.05) (Figure 2A, 2B)。

2、通过动物实验对HDAC抑制剂西达本胺联合PD-1抗体治疗的潜在药物作用机制进行了探讨评估

● 西达本胺可上调MHC I类分子和PD-L1表达从而发挥抗肿瘤活性

研究者利用qPCR，流式细胞技术以及RNA-seq结果探索I型HDACs、西达本胺以及PD-L1表达间的相关性。体外试验研究发现，西达本胺可增强组蛋白乙酰化，提高MHC I型基因以及PD-L1的表达。进一步的机制研究表明，西达本胺通过激活转录因子STAT1增加PD-L1基因的组蛋白乙酰化，从而提高PD-L1的表达。

此外，研究团队还在C57BL/6小鼠中皮下注射MCA205肿瘤细胞系构建小鼠肿瘤模型，采用西达本胺联合PD-1抗体（10 mg/kg）进行治疗。药效评价结果表明，与对照组及单药治疗组相比，联合用药组可显著抑制肿瘤生长并提高小鼠的预后。此外，接受联合用药后，小鼠肿瘤中抑制肿瘤的免疫微环境得到优化（CD3⁺CD8⁺以及CD3⁺CD4⁺细胞亚群数目增加，IFN-γ表达增加）(Figure 4)。

3、通过临床研究对HDAC抑制剂西达本胺联合PD-1抗体治疗的临床有效性进行了探讨评估

● 西达本胺联合特瑞普利单抗治疗晚期肉瘤患者取得显著疗效

研究团队纳入了7例晚期STS患者进一步验证了西达本胺（30 mg/day）联用特瑞普利单抗（240 mg，q3wks）的有效性以及患者的耐受程度。长达40周的随访结果显示，3例患者出现部分缓解，两例患者病情稳定，两例患者肿瘤发生进展。患者所经受的不良反应较为轻微，患者均可耐受，未出现治疗中断。并且研究团队发现在PR患者中可以发现有I型HDAC基因的拷贝数增加，提示该联用方案可能对于I型HDAC基因拷贝数增加的患者疗效较好。

因此，本研究报道了针对STS患者的新型药物联用方案——HDACs抑制剂西达本胺联合特瑞普利单抗——具有显著疗效且患者耐受性较好，为今后提高免疫检查点抑制剂对STS患者的有效率提供了新的思路。

专家点评

最近的临床研究表明，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）在黑色素瘤治疗中有很好的应用前景，但免疫检查点抑制剂在软组织肉瘤的治疗进展较为缓慢。未分化多形性肉瘤（UPS）具有更高的突变负荷和相对高水平的PD-L1表达，UPS比其他类型STS对抗PD-1抗体有更好的应答率。相反，黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤和滑膜肉瘤，两者都有免疫抑制性肿瘤微环境，对抗PD-1抗体治疗没有应答。免疫检查点抑制剂有望与其他药物联合使用以增强免疫治疗疗效。

研究报道HDAC抑制剂增强细胞抗肿瘤免疫反应的作用。HDAC抑制剂的作用包括增加NK和CD8+T细胞的数量和细胞毒性，调节Foxp3+的浸润。HDAC抑制剂可以增加肿瘤相关抗原的表达和免疫相关通路的活性，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。HDACs调节下游抑癌基因的沉默以促进肿瘤的发展，在细胞核中，组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化处于动态平衡，共同调节基因表达和沉默。

然而，HDAC基因在恶性肿瘤中的扩增尚不清楚。在本研究中，通过WES结合靶向药物基因筛选方法，发现在STS中存在高频扩增的HDAC基因家族。通过研究团队中的患者队列以及TCGA数据库的样本，发现I类HDACs（包括HDAC1、HDAC2和HDAC3）的高表达与肉瘤患者的不良预后相关。进一步通过动物实验对HDAC抑制剂西达本胺联合PD-1抗体治疗的潜在药物作用机制进行了探讨，结果显示西达本胺可上调MHC I类分子和PD-L1表达从而发挥抗肿瘤活性。

特瑞普利单抗是我国首个获批用于临床的国产PD-1抑制剂，之前已被证实在腺泡软组织肉瘤中疗效显著（ORR=25.0%，mPFS= 11.1m, mOS=34.7m）²。肉瘤是一组具有50多种亚型的异质性间充质肿瘤，晚期标准治疗失败的软组织肉瘤治疗较为困难。该文章首次在软组织肉瘤中尝试应用表观遗传学药物HDAC抑制剂西达苯胺联合PD-1抗体特瑞普利单抗在软组织肉瘤中取得了良好的客观缓解率和生存率，而且部分患者缓解时间较长。

该研究为PD1抗体联合表观遗传学药物在标准治疗失败的晚期肉瘤患者提供了较好的治疗效果和新的治疗思路。目前该团队开展的一项探究西达本胺联合特瑞普利单抗治疗标准治疗失败的难治及晚期软组织肉瘤的单臂、开放II期临床试验正在进行中，我们期待后续研究结果的公布。

共同第一作者：阙旖，张小龙

共同通讯作者：张星，牛晓辉，张翼鷟

中山大学肿瘤防治中心

张星教授

教授、主任医师、博士生导师。黑色素瘤与肉瘤内科/生物治疗中心科主任。专长：骨与软组织肉瘤、黑色素瘤、肾癌的内科治疗，实体瘤的免疫治疗和分子靶向药物治疗；华南国家肿瘤学重点实验室课题组组长；中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组组长；广东省抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员；中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员；广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专委会委员；广东省细胞生物学会副理事长；广东省医师协会骨肿瘤医师分会常务委员；广东省抗癌协会生物治疗专委会常务委员；广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员；广东省医师协会肿瘤防治专委会肿瘤生物治疗委员会副主任委员。

北京积水潭医院骨肿瘤科

牛晓辉教授

主任医师，教授、博士生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）理事；中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会副主任委员；中国抗癌协会（CACA）理事；中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会前任主任委员；中国医师协会肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会常务委员；中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长；中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长；北京医学会骨科分会骨肿瘤学组组长；国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member；亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事；东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事；《中国骨与关节杂志》副总编辑；担任34家SCI期刊审稿专家；以第一作者或通讯作者发表论文262篇，其中SCI文章44篇。

中山大学肿瘤防治中心

张翼鷟教授

教授、主任医师、博士生导师。儿童肿瘤科主任。华南国家肿瘤学重点实验室课题组组长；中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委秘书长；CSCO 中国抗淋巴瘤联盟常委；CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务副组长；中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会常委；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委（第四、第五届）；中国女医师协会血液专业委员会常委；中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员；CSCO中国抗白血病联盟委员；中国免疫学会血液免疫学专业委员会委员；广东省医师协会血液学会常委；广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常委；《中华血液学杂志》通讯编委。

参考文献

1. Que Y, Zhang XL, Liu ZX, et al. Frequentamplification of HDAC genes and efficacy of HDAC inhibitor chidamide and PD-1blockade combination in soft tissue sarcoma. J Immunother Cancer.2021;9(2):e001696. doi:10.1136/jitc-2020-001696.

2. Yang J, Dong L, Yang S, et al. Safety andclinical efficacy of toripalimab, a PD-1 mAb, in patients with advanced orrecurrent malignancies in a phase I study. Eur J Cancer.2020;130:182-192. doi:10.1016/j.ejca.2020.01.028.