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畅谈鼻咽癌

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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2019年6月7日，由马骏教授与孙颖教授团队牵头的鼻咽癌专题研讨（Seminar）于国际顶级期刊《柳叶刀》（Lancet）在线发表，这是Lancet自1823年创刊以来首次由中国内地学者牵头完成的专题研讨，是历史性的突破！在这篇文章中，我们或许可以从中国学者积累的丰富的诊疗经验里面获取新知。

1、引言

与其它癌症相比，鼻咽癌是相对少见的。2018年全球新发鼻咽癌大约129000例，仅占所有肿瘤的0.7%。然而，鼻咽癌在全球地理分布上是极不均衡的，超过70%的新病例发生东亚和东南亚，中国的ARS（年龄标准化率）为3.0每10万人，白人人口为0.4每10万人（图1）。

在过去的几十年中，鼻咽癌的发病率在全球范围内逐渐下降，南亚和东亚、北美和北欧国家的发病率大幅下降，年均变化约为1%至5%。在流行地区，香港的发病率自1980年代以来稳步下降，在20年期间总下降约30%；在2000-2011年期间，广州城市的发病率年平均降低为男性约3%，女性约为5%。生活方式和环境变化很可能是促进其发病率下降的因素。

鼻咽癌男性发病率高于女性，值得注意的是，中国南方人即使在移民到非流行地区之后，其发病率仍然很高，但第二代移民的发病率有所下降。多代移民后，发病率也有下降的趋势。这些证据表明，遗传、种族和环境因素可能影响鼻咽癌的发病机制。

图1：2018年鼻咽癌的全球分布

（A) Estimatedage-standardised incidence rates (ARS; world) (B)图显示了最常报告鼻咽癌的七个国家新病例估计数的分布情况。资料来源：Globocan2018。*ARS=年龄标准化率。*地中海国家包括摩洛哥、阿尔及利亚、突尼斯、利比亚、黎巴嫩、以色列、土耳其和希腊。

2、病理分型与危险因素

根据世界卫生组织，鼻咽癌的病理亚型有三种：1.角化性鳞状细胞癌，占全世界病例不到20%，在中国南方等流行区相对罕见；2.非角化性鳞状细胞癌，可分为分化型和未分化型，非角化型在流行地区病例最多(>95%)，主要与 EB病毒(EBV)感染有关；3.基底细胞样鳞状细胞癌。

鼻咽癌发病率显著的地理分布特点促使人们对其危险因素进行了研究，并认为多种因素（包括EBV感染、宿主遗传学和环境因素）是鼻咽癌发生的危险因素。

一些研究已经发现遗传易感基因会增加鼻咽癌的发病风险。位于染色体6p21(6号染色体短臂2区1带)的MHC区域的HLA基因，已被广泛认为是导致鼻咽癌风险的主要危险位点，全基因组关联研究也报道了MHC以外的其它位点，13q12上的TNFRSF19，3q26上的Mecom，9p21上的CDKN2A/2B，5p151上的CLPTM1L/TERT。最近的一项研究表明，MST1R的致病性杂合种系变异体编码刺激巨噬细胞的1细胞表面受体，并且在宿主抵抗病毒感染中起关键作用，与鼻咽癌的早期发病（≤20岁）密切相关，这可能有助于人口筛选。

近期针对鼻咽癌分子层面的几项研究已经确定促进鼻咽癌疾病发展中存在的关键基因组变化：NF-kB负性调节因子突变，复发性遗传病变，包括CDKN2A / CDKN2B位点丢失，CCND1扩增，TP53突变和PI3K/ MAPK信号通路中的突变，染色质修饰和DNA修复。此外，尽管EBV癌蛋白潜伏膜蛋白1（LMP1）可组成性激活NF-κB信号传导，但Li及其同事发现LMP1过表达和NF-κB途径畸变之间具有互斥性，这提示体细胞和病毒介导的对NF-κB信号通路的依赖性都促进了鼻咽癌的发病。

图2：EBV持续感染和基因组改变促进鼻咽癌的演化

除了遗传基因改变因素外，EBV感染可能是鼻咽癌最常见的病因（图2）。另外，食用含盐腌制的食品与鼻咽癌有关，机制可能是通过亚硝胺的形成或爱Epstein-Barr病毒的再激活。根据病例对照研究，中国咸鱼被世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）认定为致癌物。环境因素、吸烟、和酒精以及口腔卫生等也可能导致鼻咽癌，说明鼻咽癌的演化是一个极其复杂的过程。

3、分期和预后

鼻咽癌是根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/ AJCC)TNM(肿瘤-淋巴结-转移)分期系统进行分类的分类，这个系统更新到了2016年第8版（如下图），但是此分期系统已不能完全满足现代鼻咽癌的预测、预后及疗效评估，已有许多研究已经将血浆EBV-DNA等临床因素和分子生物标志物如DNA甲基化、miRNAs、mRNAs和PD-1/PD-L1用来评估其疗效与预后。

4、影像学

鼻咽癌的影像学检测方面:CT在检测颈部淋巴结转移方面与MRI准确率相似，核磁共振成像MRI在评估原发肿瘤的延伸和咽后淋巴结转移比CT更好，诊断远处转移方面¹⁸F-FDG-PET/CT比常规检查表现更好，并且检测小的颈部淋巴结转移和局部残留、复发性疾病等比较敏感和准确，可更为精确地评估原发性鼻咽癌分期。

MRI、CT和F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG)-PET/CT是目前鼻咽癌分期和放疗最常用的影像学检查方式。由于具有较高的软组织分辨率，核磁共振成像MRI在评估原发肿瘤的延伸和咽后淋巴结转移比CT更好，而它们在检测颈部淋巴结转移方面具有相似的准确性。¹⁸F-FDG-PET/CT在诊断远处转移方面比常规检查表现得更好，在检测小的颈部淋巴结转移和局部残留、疾病复发也相对更敏感和准确。因此，在对有远处转移高风险的患者进行疾病分期时优先选用MRI和¹⁸F-FDG-PET/CT检测。

5、临床治疗：放化疗

鼻咽癌对电离辐射高度敏感，放疗是未播散的鼻咽癌的基本治疗方式。随着时间的推移，放射治疗技术从最初的二维(2D)放射治疗发展3D适形放射治疗，然后发展到适行调强放射治疗（IMRT）。改进后增强了局部控制和存活，降低了毒性。目前，IMRT是应用最广泛的技术。

另外还有一项研究报道了75例局部复发鼻咽癌患者经强度调制碳离子治疗(IMCT)后，1年总生存率为98.1%，局部无复发生存率为86.6%，区域无复发生存率为97.9%，表现出良好的治疗效果（尽管在该研究中报告了罕见的严重毒性），需要未来有更多在鼻咽癌上应用IMCT的研究。尽管放疗技术有所进步，鼻咽癌的放疗的成功来源于对肿瘤靶区(GTV)、临床靶区(CTV)和OARs的精确描画和合适的剂量。

早期鼻咽癌可采用单纯放疗，局部晚期鼻咽癌则需要联合放化疗。同期放化疗为局部晚期鼻咽癌治疗的基石同步放化疗方案因研究而异：顺铂通常是第一选择，每周一次40 mg/m2顺铂或者每三周80–100 mg/m2 。大量研究表明，对局部晚期鼻咽癌的患者采用同步放化疗与单纯放疗相比，无论在局部控制率、总生存期(overall survival,OS)、无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)都具有明显的优势。

许多回顾性研究指出，单独放疗可能足以治疗II期鼻咽癌，应避免过度治疗，提高患者的生活质量。辅助化疗，顺铂(80-100 mg/m²)和氟尿嘧啶(每天800-1000 mg/m²，共4-5天)，每4周一次，共3个周期。单纯辅助化疗不能提高生存率，同步放化疗后的辅助化疗可能不会使局部晚期鼻咽癌患者产生额外的临床益处。

与辅助化疗相比，诱导化疗的耐受性更好，可更早杀灭微小转移病灶。2019年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项大型多中心3期临床试验的结果，研究发现在同期放化疗前联合应用“吉西他滨+顺铂”方案诱导化疗，相较同期放化疗，能有效提高局部晚期鼻咽癌患者的3年无进展生存（PFS）率（85.3%vs. 76.5%；P=0.001）及总生存（OS）率（94.6% vs. 90.3%）。

且该方案相对安全，没有明显增加患者毒性反应，96.7%的患者可以顺利完成3个疗程诱导化疗。该研究表明，诱导化疗可进一步提高局晚期鼻咽癌患者的生存获益.除此之外，在流行地区开展的局部晚期鼻咽癌的四项随机对照试验中，主要对比了诱导化疗随后同步放化疗与单独同步放化疗。

这些研究的汇总分析表明，诱导化疗组患者的PFS和OS显著改善。基于多项研究结果，国家综合癌症网络指南(National Comprehensive Cancer Network guidelines,NCCN)将诱导化疗的证据级别升至2A级，用于局部晚期鼻咽癌的治疗。诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的治疗中起着越来越重要的作用。

2021年，中山大学肿瘤防治中心马骏教授、孙颖教授牵头的CSCO-ASCO鼻咽癌联合指南专家组的发布的鼻咽癌国际指南中对根据不同地区资源可及性的具体情况给予了针对性的推荐。如对于来自第三世界或非城市地区而缺乏调强放疗设备的患者，建议在放疗前先进行诱导化疗以减轻肿瘤负荷，从而缩小照射范围，保护正常组织，在保证患者疗效的同时尽可能减轻不良反应，确保不同的确患者的最佳临床受益。

尽管针对鼻咽癌现已有积极有效的治疗方法，但仍可能发生局部、区域和/或远处的转移现象，大剂量放疗或化疗不可避免地会导致急性和晚期毒性反应。鼻咽癌IMRT中最常见的急性毒性反应包括粘膜炎、皮炎、口干和吞咽困难。放疗联合化疗必然会增加毒性反应的发生率。常见的晚期毒性反应包括口干、感音神经性听力损失、放射性骨坏死、三叉神经、中枢神经系统异常(如颞叶损伤)和激素功能（如甲状腺功能减退）等。

6、临床治疗：免疫治疗

随着人们对肿瘤发生、发展与机体免疫系统相互关系认识的加深，免疫治疗逐渐成为鼻咽癌综合治疗模式的一个发展方向。过继性免疫细胞治疗、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等新型免疫治疗手段在鼻咽癌的基础和临床研究中展现出了令人期待的前景。EBV疫苗通过识别表达的病毒抗原(如EBNA1、LMP1、LMP2)，活化T细胞来杀伤鼻咽癌细胞。

过继性T细胞治疗通过过继转移细胞毒性T淋巴细胞或TIL治疗晚期鼻咽癌。近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展。鼻咽癌肿瘤的特点是高PD-L1表达（可达90%）和大量的非恶性淋巴细胞浸润，这使得鼻咽癌患者可能适合免疫检查点抑制剂治疗。

现在已有许多涉及PD-1/PD-L1的鼻咽癌临床研究（见下图），其总体反应率普遍较高，例如PD-1单克隆抗体联合吉西他滨和顺铂治疗23例复发或转移疾病患者，客观反应率为91%，1年无进展生存率为61%。另外双重免疫检查点抑制的应用也为鼻咽癌的治疗提供了新的思路，如PD-1，CTLA-4和其他免疫检查点抑制剂联合治疗，可能进一步改善疗效。

7、未来方向

流行病学	鼻咽癌的筛查应针对哪些人群？应从什么年龄开始？筛查频率如何？
肿瘤生物学	EBV感染导致鼻咽癌发生发展的生物学机制是？如何据此研发疫苗？
肿瘤生物学	鼻咽癌肿瘤微环境特征如何？基因组学的变化是？
分期与预后	如何将EBV DNA纳入目前的临床分期系统？并应用治疗过程中的EBV DNA变化进行风险分层并指导治疗？
分期与预后	如何建立并验证可有效预测放疗/化疗/免疫治疗等疗效及预后的标志物？
影像学	如何建立可靠的鼻咽癌影像组学模型？并如何应用于临床？
放疗	如何将人工智能应用于鼻咽癌的诊治中？
	质子和重离子放疗在鼻咽癌中将扮演何种角色？
	单纯放疗是否可应用于低危鼻咽癌患者？
化疗	诱导化疗的最佳方案与适用人群是？
	同期化疗方案如何进一步优化？
	节拍辅助化疗(如小剂量持续口服卡培他滨等)在鼻咽癌中具有何种价值？
晚期鼻咽癌	如何在晚期患者中建立有效的疗效预测及预后模型？
	哪些残留或复发鼻咽癌患者需接受手术治疗或再程放疗？
	哪些远处转移鼻咽癌患者应接受放疗？
	转移灶切除术与立体定向放疗在寡转移鼻咽癌中作用如何？
免疫冶疗	如何将免疫检查点抑制剂治疗纳入目前鼻咽癌的治疗模式中？
免疫冶疗	如何探索有效新靶点，以及如何结合生物标志物筛选可获益患者？

马骏教授与孙颖教授联合鼻咽癌高发区及北美和欧洲的鼻咽癌专家，对鼻咽癌的流行病学、肿瘤生物学、诊断与分期、影像学、随访与预后、放化疗和免疫治疗等多个维度的研究热点与争议问题进行了全面深入的分析，并拟出了鼻咽癌领域亟待解答的18个问题，为未来鼻咽癌的研究方向奠定基础。下一个十年鼻咽癌研究将集中于探索其发病的生物学机制，优化筛查和分期策略，探索识别与预后风险和治疗获益相关的生物标志物，优化不同患者亚群的治疗策略，开发新的治疗方法，为广大鼻咽癌患者带来福音。

参考文献

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