如果不是新冠疫情打乱剧本，PD-1赛道原本会是新一代药王的诞生地。2021年，PD-1/PD-L1药物全球市场在2020年的高水准基础上进一步增长，规模超过320亿美元。

全球市场气势如虹，国内的PD-1/PD-L1市场却是另一番景象：从2021年下半年开始，我们看到了创新药企IPO遇阻、上市新股破发、二级市场交易惨淡、一级市场融资困难、公司估值缩水…这个曾经被认为价值千亿的赛道，其想象空间的坍塌确实令人唏嘘。

PD-1赛道是否没有了未来？并不至于如此悲观。只是所有玩家都必须回答这样一个问题：靠什么来竞争？国家药监局发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》其实已经给出了答案。药物上市的根本目的是解决患者的需求。

不妨把视线从商业竞争和资本层面挪开，回到药品和疾病治疗本身。PD-1药物毫无疑问已经成为肿瘤临床治疗的中流砥柱，已上市和在研适应症覆盖诸多癌种，临床价值毋庸质疑。PD-1的江湖竞争，最终还是要落在“临床价值”上。

回归临床价值，打造临床竞争壁垒

何为临床价值？

对于患者而言，最大的临床价值无疑是填补治疗手段上的空白，带来更长时间的生存。与此同时，更高的生活质量也不能忽视。

对于临床医生而言，药物临床价值会体现在更多方面，如果用对敌作战来形容，武器和弹药（药物有效性）只是最基本配置，弹药装填（药物给药方式）是否方便快捷、武器使用是否安全（药物安全性和不良事件管理）、是否能应对各类敌人（疾病覆盖程度）等，这些性能也会影响武器的战场（临床治疗）表现。

对于行业而言，就是要通过严格的临床设计，为临床治疗不断树立新的高标准疗法，探索此前未涉及的治疗领域（如较早期癌症的治疗）或疾病（无药可用），动态调整和发展新的临床需求，促进创新迭代，推动临床治疗升级。

近期，杨志敏部长在《以临床价值为导向的抗肿瘤药审评考虑》中提到，国内高发的肺癌、乳腺癌等已经有突破性进展，消化道肿瘤将是下一个突破领域。这一领域会不会成为PD-1实现临床价值的新契机？

我们不妨以O药（纳武利尤单抗）为例，探究PD-1药物在上消化道肿瘤的布局策略。

O药策略：纵深布局消化道肿瘤

上消化道肿瘤是我国高发的特色瘤种。数据显示，国内胃癌和食管癌合计发病例达64.9万，约占全球发病例的40%左右。若想竞争中国市场，必须更早更快地进行布局。

这一领域也存在着巨大而未被满足的临床需求。以胃癌为例，是中国常年发病率排名前三的恶性肿瘤，但是临床治疗手段长期都以上市多年的化疗药物为主，晚期一线治疗的进展在过去十余年间更是寥寥无几。可以说，绝大部分胃癌患者长期以来并没有从先进的免疫疗法中获益。

O药作为目前唯一在中国获批胃癌适应症的PD-1药物，对中国市场的重视程度可见一斑，在上消化道肿瘤领域的布局颇具前瞻性和竞争力，实现了所有PD-1/PD-L1在该领域最广泛的III期研究成果覆盖，建立了独有的领先优势。

O药在该领域完成布局的标志，是其经典的CheckMate-649/648/577系列研究。回顾这一系列研究及其结果，不难发现，以“临床价值”为先的核心逻辑在其中有着清晰的体现：

对于患者，中国的胃癌和食管癌发病数均排在所有癌症前列，同时面临患者晚期比例高、治疗进展滞后等多重困境，患者预后较差。三大研究均瞄准了存在迫切需求的临床空白地带，为患者带来显著更长的生存期、无病生存期等切实获益：

• CheckMate-649/648彻底突破了晚期一线胃癌/食管鳞癌患者生存不足一年的门槛；

• CheckMate-577则针对局晚期食管癌患者接受标准nCRT+手术后pCR率低、复发率高，且无标准辅助治疗的痛点，通过O药辅助治疗大大改善了术后生存，且对于中国高发的鳞癌患者有获益更大的趋势。

在此基础之上，针对患者对更高生活质量的诉求，O药也做了更进一步的探索。此外，传统化疗药物缺乏选择性且毒副作用相对较多，严重影响患者的治疗体验和治疗意愿。CheckMate -648是食管鳞癌一线首个“去化疗”的突破，O药联合Y药（伊匹木单抗）与含化疗的方案同样取得了全人群OS的显著获益，有望为原先生活质量较差的食管鳞癌患者提供副作用较小的全新选择。

对于临床医生，三大研究均为全球大型III期研究，以高级别的证据为临床决策提供了依据和信心：

• CheckMate-649/648均取得了疗效“金标准”—— OS的显著获益；其中，CheckMate-649研究中，O药联合化疗用于全人群中国胃癌患者，不论短期获益（ORR：59% vs 41%；PFS：8.3 vs5.6个月）或长期获益（DoR：12.2 vs 5.6个月；OS：14.3 vs 10.3个月）均大幅优于化疗，且安全性良好（免疫治疗相关严重不良反应发生率≤5%），为中国晚期胃癌一线患者带来了全方位的“五星”获益。

• CheckMate-648研究中，O+化疗、O+Y两大方案一线治疗食管鳞癌，均取得了全人群显著OS获益；且PD-L1阳性患者获益更大：O+化疗组mOS可达15.4个月，较单纯化疗组提升6.3个月（HR: 0.54），这一改善幅度在目前已公布数据的同类III期研究中居首位。

• CheckMate-577实现了患者术后DFS（无病生存期）至翻倍，对于中国高发的食管鳞癌患者，更是能提升DFS至近30个月，且获益经过长期随访数据进一步证实。

不仅如此，CheckMate-649/648涵盖了上消化道各肿瘤部位（胃/食管/胃食管连接部）和组织学分型（鳞癌/腺癌）的肿瘤一线治疗；再加上基于CheckMate-577的全球首个食管癌辅助疗法，从III期研究的角度，O药提供了目前上消化道领域覆盖面最广的免疫治疗临床武器，帮助消化道肿瘤科医师大大降低了临床决策难度。

纳武利尤单抗（O药）III期研究

此外，O药不论单药或联合治疗安全性均可靠，帮助临床医生减轻不良事件管理的风险和负担。这在三大研究中也均有所体现：CheckMate-649中国亚组中，O药联合化疗与目前国产PD-1在胃癌一线领域公开的数据相比，无免疫治疗相关死亡事件报道；CheckMate-648中，O药联合化疗安全性可控，O+Y的 3-4级不良事件发生率低于化疗（32% vs 36%）；CheckMate-577中，O药辅助治疗安全可耐受，且不影响术后生活质量。

对于行业，CheckMate-649/648具有同类研究中迄今为止最大的样本规模（分别纳入2031例、970例患者），CheckMate-577同样纳入了794例患者；三大研究均涵盖包括中国患者在内的多个国家人群，患者基线特征贴近真实临床实践，以高规格的研究设计和执行为行业树立了标准。

三大研究均涉及此前无人涉足、或前人挑战失败的未知领域，都具有绝对意义上的创新性（首个胃癌一线免疫疗法、首个食管鳞癌一线“无化疗”方案、首个食管癌辅助免疫疗法），也大大提振了业界对于上消化道免疫治疗的信心。

不仅如此，伴随CheckMate-577的成功，癌症早期治疗已经成为近年免疫疗法竞相追逐的新领域。在这一新赛道，O药继续扮演着积极探索者的角色，在美国已经获批包括食管或胃食管结合部癌（CheckMate-577）、非小细胞肺癌（CheckMate-816）和尿路上皮癌（CheckMate-274）等在内的多个瘤种术后辅助/术前新辅助适应症。

总之，CheckMate-649/648/577系列研究的成功，奠定了O药在上消化道肿瘤的巨大优势。这些高质量的全球大规模III期随机对照研究，在满足胃癌和食管癌临床治疗需求以及凸显O药临床价值的同时，也为自己树立了牢不可破的临床竞争壁垒。

从临床研究走向真实世界，夯实临床价值

每年上半年召开的CSCO指南会是中国临床肿瘤医学界的一大风向标，作为中国肿瘤医生运用最权威、最先进的诊疗手册，CSCO指南的推荐更新也是重点关注的会议内容。

4月24日，2022 CSCO指南会刚刚落幕，O药在此次指南中的推荐地位再一次获得提升。如果拿历史版本比较，可以发现O药的推荐级别在几年时间里相继跃迁至一线治疗、Ⅰ级推荐、全人群用药。值得关注的是，食管癌的辅助治疗和食管鳞癌一线治疗也有望在年内迎来NMPA批准，将未批准的适应症提前纳入指南推荐，更是对其临床价值的认可。

指南的推荐要依据循证数据，CheckMate-649/648/577三项研究都是大型的全球Ⅲ期随机对照研究，临床证据级别较高，并获得长期的生存金标准数据，由此被最新指南推荐并不意外。

当然，临床试验证据和指南推荐都是理论上的临床价值体现，真正将临床价值转换成真实世界的患者获益，药物可及性及可负担性也是其中最重要的影响因素。近年来，O药的患者援助项目不断升级换代，并已被纳入多项地方附加补充医疗保险或商业健康保险项目，叠加患者援助项目后年治疗费用最低可降至原先的10%以下；同时，O药凭借在消化道肿瘤适应症和治疗线级的覆盖优势，在消化道肿瘤的全程管理领域积极布局，例如通过携手中国肿瘤多学科诊疗（MDT）联盟，推动中国消化道MDT开展，促进免疫治疗覆盖患者的全程诊疗。

结语

PD-1赛道的竞争，已经进入下半场。有不少玩家开始从药物形态或给药方式上进行创新，不过最终还是要落在具体适应症的开发和疾病治疗上。正如杨志敏部长所述，消化道肿瘤将是未来下一个突破领域，相信PD-1药物也会成为推动突破的中坚力量。

以O药为例，可以发现它在上消化道肿瘤领域纵深布局，演绎了一种新的竞争模式，即在某个具有真正未被满足临床需求的领域内持续进行广度和深度布局，通过临床价值的最大化，形成竞争壁垒。最重要的是，在《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》实施之后，这种临床壁垒随着时间推移并不会消失，反而越加坚固。