目前，CAR-T疗法是近年来最有前景的细胞免疫疗法之一，这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。 随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市， 2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等 癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。  

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

2022年实体瘤临床试验增长44%，创历史新高！CAR-T疗法独占鳌头！

2022年6月1日，美国癌症研究所Samik Upadhaya博士等学者对当前的癌症细胞治疗前景、研发管线及临床试验做了深入分析，其中CAR-T疗法又拔得头筹！截止到2022年4月15日， 全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。 其中， CAR-T细胞疗法 独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于 自然杀伤细胞（NK）疗法 的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。 而非T细胞和NK细胞的其他细胞疗法（如树突状细胞、干细胞或髓系细胞等）增长迅速，与去年相比，增长了129%。其中，基于抗原递呈细胞/树突状细胞、干细胞的细胞疗法占50%以上。  

图示为全球免疫肿瘤学管线概况

值得一提的是，同种异体疗法的发展在去年的发展速度（33%）比自体疗法更快（23%），这可能由于NK细胞、巨噬细胞等先天免疫细胞更适用于同种异体疗法的开发，也预示着同种异体疗法是未来的发展趋势。

在热门靶点方面，与2021年一样， CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123 仍然是血液肿瘤领域最常见的靶标 ；在 实体瘤 方面， 肿瘤相关抗原 (TAA)、HER2、间皮素 (MSLN)、GPC2/3、EGFR 是最常见的靶向蛋白。  

血液肿瘤和实体瘤细胞疗法的主要靶点  

值得一提的是，实体瘤临床试验涨幅超过血液肿瘤。根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%；其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高，超过血液肿瘤的涨幅（相比去年增长25%），这意味着CAR-T疗法正在逐渐拓宽实体瘤领域。

血液肿瘤及实体瘤细胞疗法临床试验数据（蓝色为血液肿瘤、橙色为实体瘤）  

逐步突破CAR-T治疗实体瘤“瓶颈”，经过多种改造，抗癌效果突飞猛进！

虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，甚至被部分人士唱衰，但近年来CAR-T疗法在 胃癌、肝癌、胰腺癌、肠癌 等领域都有着卓越的进步。 国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。    

CAR-T疗法颇为出圈的临床研究

01 胃癌、胰腺癌

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！

国产CAR-T疗法CT041闪耀国际

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据格外亮眼！

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

3. 而且总体耐受性良好！

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外， 我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗AB011 ，用于治疗晚期胃腺癌及实体瘤患者，目前也正在进行临床试验招募中。    目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种！ 
02 肝癌
当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。 2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上刊登的一项临床研究中， 共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。 所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。 其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。 2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。 截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。 
03 结直肠癌

2022年5月17日，上海斯丹赛生物公司宣布，其将出席2022年5月15日-5月19日在华盛顿举行的美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第25届年会并做口头报告。 会上，斯丹赛将做基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。   

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌（R/R mCRC）的实体肿瘤领先疗法。不得不说，这项殊荣让CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步，可喜可贺！

据无癌家园小编获悉，在本次ASGCT会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

04 间皮瘤及卵巢癌
间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。

【间皮瘤】

2018年7月，MaxCyte宣布，公司基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验，同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是间皮素（MSLN），通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等

【卵巢癌】

国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有 mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。 其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。   
典型病例  

受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

CAR-T疗法作为新型细胞疗法，近年来在全球癌症细胞免疫治疗领域，可谓是独占鳌头。 但是面对CAR-T疗法，大家还需要保持清醒，理性看待！的确有一部分晚期癌症患者采用CAR-T疗法逆转命运。但它并非万能神药，在实体瘤的治疗上依然充满挑战。 而且与其他的抗癌药一样，CAR-T疗法也有其副作用，例如细胞因子风暴、神经毒性、B细胞终身缺失等，但目前已经有很好的控制方法，能够较好地应对。因此，基于不菲的价格和副作用， 通常CAR-T疗法被用于标准治疗失败（手术、放疗、化疗、靶向治疗、PD-1治疗等）的复发难治性患者身上。2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

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国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

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