铁是细胞生长必需的，一部分铁通过转铁蛋白（Tf）的作用进入细胞。Tf蛋白与细胞表面的受体（TfR1或CD71）结合，然后将铁释放到核内体中。TfR1是单程II型跨膜蛋白，表达于大多数组织的基底水平。TfR1高表达通常与快速增殖细胞有关，包括各种类型癌症。在以TfR1靶标的治疗药物中，抗体由于非常强的特异性和亲和力脱颖而出。

研究者执行临床试验以评估TfR1靶向药物对癌症患者的安全性和功效，这些发现表明TfR1靶向治疗作为直接治疗方法或递送途径，对TfR1过表达癌症的治疗仍是有吸引力的选择。

1.简介

铁作为生命的必要辅因子，然而，游离二价铁可能对生命系统有毒。为了避免这一毒性，生物体的铁转运和储存系统逐渐进化，比如载体蛋白（转铁蛋白和铁蛋白）、血红素和铁硫簇。转铁蛋白（Tf）在哺乳类动物的血液中是一种有两个叶的蛋白。转铁蛋白受体（TfR1）的明确证据首先在兔网织红细胞中发现，TfR1是一种细胞表面蛋白，与Tf结合并促使其从血浆中被内吞。TfR1作为II型糖蛋白受体同源二聚体，存在于细胞表面；该同源二聚体的细胞外结构域（ECD）可与两分子转铁蛋白结合。TfR1的ECD包含三个子域：螺旋、蛋白酶样和顶端结构域（见图1）。

图1. 细胞表面TfR1同源二聚体的图示

2.TfR1及其与天然配体组成的复合物的结构

1999年，通过晶体学方法（3.2Å分辨率）首次确定了人TfR1细胞外结构域的结构（图1）。通过晶体学方法展现了TfR1与其两个配体Tf和人血色素沉着症蛋白（HFE）相互作用的分子细节（见图2）。支撑TfR1与其天然配体相互作用的分子细节，是靶向研究能够准确并以TfR1为特异性靶标必须依据的基础。

图2. 铁内在化和TfR1配体

3.TfR1在恶性肿瘤细胞中的表达

对各组织起源的恶性肿瘤细胞的分析发现，TfR1表达与细胞增殖之间存在正相关。这并不令人惊讶，因为恶性肿瘤细胞本身对铁的需求较高，它是DNA合成所需的辅因子且调节控制细胞周期进程的分子的表达。

4.TfR1靶标

TfR1是进入各种过表达该受体的细胞的广泛可及入口。鉴于TfR1进入细胞的模式是结构性的且其与配体相互作用的分子基础很明确，因此可以为某些靶向治疗所用。TfR1靶向抗体通常与其ECD结合并执行以下两项任务之一：阻止Tf与TfR1结合和将货物运送到细胞中。这些方法包括但不限于仅使用抗体和抗体片段或与小分子、蛋白、核酸及纳米粒子联用（图3）。

图3. 恶性细胞TfR1靶向抗体疗法

5.抗体

由 于 具 有 高 特 异 性 和 亲 和 力 ， 设 计 了 各 种TfR1靶向抗体。首个特异性TfR1靶向单克隆抗体被试图用于抑制肿瘤细胞生长：一种鼠IgG1，被称之为B3/25，通过拮抗作用使Tf与TfR1的结合减弱。从此以后，开发出了可与TfR1各个不同表位结合的抗体；大多数抗体要么起到运输作用，要么直接抑制受体功能。

6.通过TfR1靶向抗体递送抗癌药物

TfR1靶向抗体的特异性高，使其成为促使非选择性治疗药物在肿瘤部位累积的最佳工具，增加细胞内浓度，提高抗癌活性，减少健康细胞的暴露，并提升了总体治疗功效。很多递送方法将抗体或可变区片段与以TfR1为靶标的灵活连接子（scFv）结合在一起，来对抗癌症细胞（图3）。抗体可通过直接与治疗结构相连或与负载了治疗货物的载体相连，输送各种药物。

7.TfR1靶向治疗在临床中的应用

虽然用于癌症治疗的TfR1靶向治疗药物尚未获得FDA批准，但研究者已做了各种努力来提高在临床和临床前环境中TfR1靶向分子的特异性和功效。临床努力侧重于对SGT-53的评估，它是一种负载了p53 DNA的scFv抗TfR1脂质体复合物，用于基因治疗（见表1）对14名晚期实体瘤患者执行Ib期剂量递增临床试验，评估SGT-53与多西他赛联用的功效（NCT00470613）。患者对此联合用药方案耐受良好且显示出临床受益：3名患者达到部分缓解，肿瘤分别缩小-47%、-51%和-79%；另外2名患者病情稳定，肿瘤明显缩小了-25%和-16%。获得这样有利的结果使得在II期试验中进一步评估很有必要。

表1. TfR1靶向抗癌治疗药物的开放临床试验

研究者已经概述了TfR1成为治疗恶性肿瘤的靶标的简要历史，并总结了通过各种有前景的治疗方法靶向该受体的努力。肿瘤靶向治疗的未来努力将受益于对TfR1功能的分子基础的更好理解。