2013年，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为当年十大科技突破之首。免疫治疗已经成为对抗癌症的耀眼“巨星”。除了大家熟悉的PD-1、CAR-T等免疫疗法，这几年，另一款新型免疫疗法—TIL也取得前所未有的突破！

在2022年9月9-13日在法国巴黎举行2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会。在大会上，TIL疗法首个Ⅲ期临床试验数据公布，震撼全场！

研究人员说，这是第一项显示细胞疗法可改善实体癌患者预后的随机研究，为改善各种转移性实体瘤患者的治疗和潜在治愈带来了希望。

生存期翻倍，已有患者完全缓解！

众所周知，黑色素瘤患者的标准治疗方案之一是免疫检查点抑制剂依匹单抗，为了寻找更好的治疗方案，研究人员首次将新型免疫疗法TIL与标准治疗（依匹单抗 ipilimumab）进行对比，这项突破性结果非常振奋人心。

在这项代号为M14TIL 的Ⅲ期临床试验中，研究人员将168名不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者随机分配接受依匹单抗免疫治疗（84名）或TIL细胞免疫治疗（84名），值得一提是，这其中89%的患者都是接受过PD-1治疗失败的难治型患者。

在2022年ESMO大会上首次报告的结果显示：

接受TIL细胞治疗（50~200亿个TIL细胞回输）的患者的中位无进展生存期显着延长，为 7.2 个月，而接受 ipilimumab 治疗的患者为 3.1 个月；

与 ipilimumab相比，TIL 治疗的客观缓解率（ORR）为48.8% & 21.4%，完全缓解率（CR）为20.2% & 7.1%，均增加了1倍以上。

值得一提的是，完全缓解率20.2%意味着17名患者接受治疗后，靶病灶完全消失！

并且，与 ipilimumab 治疗相比，随机接受肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗的患者疾病进展或死亡减少 50%！

接受TIL疗法与标准疗法的疗效对比

这意味着，与标准免疫治疗相比，这种全新的个体化细胞免疫治疗策略显著提高了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期。

荷兰癌症研究所的John Haanen博士说：“这绝对是在改变实践，这项研究首次在一项随机对照试验中表明，细胞疗法对实体癌患者有效且有益。这项第Ⅲ阶段研究的结果可能会导致监管批准，这将改变晚期癌症患者的治疗选择。”目前，荷兰研究人员现在正在努力让TIL 疗法获得欧盟的批准，并且没有商业参与，以确保这项疗法可以让更多患者负担得起，不受商业压力的影响。

可治疗多个实体瘤 TIL疗法有望上市

好消息是，TILs疗法是一款适用于多种实体瘤的免疫疗法，包括宫颈癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等。近年来，在国际上发表了众多成功案例及重磅研究数据，距离上市的脚步越来越近！

宫颈癌

一项临床研究旨在确定过继性细胞疗法HPV-TIL是否可以介导转移性宫颈癌的消退，并招募9名符合条件的宫颈癌患者。患者接受单剂量的HPV-TIL输注，然后是高剂量的IL-2。三名患者经历了客观的肿瘤反应，两名患者完全反应持续了一年以上，其余患者有部分反应。

在另一项Ⅱ期临床试验中，LN-145的TIL产品成功治疗了晚期宫颈癌患者。患者接受的平均TIL数量为2.8 × 10 10；ORR为 44%，包括1个完全缓解、9 个部分缓解和2个未确认的部分缓解。这项关键性研究证明了这种方法在宫颈癌患者中的可行性和有效性，并将确保在此类恶性肿瘤中进一步发展过继细胞疗法。为此，LN-145已在2022年8月启动上市申请的提交，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

直肠癌

一项Ⅱ期临床试验中，一名患有转移性结直肠癌的50岁女性接受了单次输注1.48 × 10 10个TIL，其中包含约 75% CD8 + T 细胞，可特异性识别KRAS、G12D突变体。该患者的所有转移性病灶均达到消退，并且达到了9个月的部分缓解。

乳腺癌

研究人员对激素受体阳性转移性乳腺癌患者进行TIL治疗的研究，患者在接受TIL疗法和抗PD-1单克隆抗体的联合治疗后，肿瘤完全且持久地消退。值得注意的是，他们筛选出的TIL主要是CD4 + T细胞（62.5%），可以识别四种蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的突变体。

非小细胞肺癌

在一项Ⅰ期试验 ( NCT03215810 ) 中，在 nivolumab 治疗后进展的转移性NSCLC患者接受了TIL治疗。患者接受了TIL和IL-2的输注，然后是nivolumab以增加TIL的持久性。13名可评估患者中有两名获得了持久的完全缓解。该临床试验的令人振奋的结果为抗PD-1治疗后病情进展的患者带来了希望，并表明TIL治疗联合PD-1抑制剂可能是转移性NSCLC患者的一个有希望的选择。

TIL的临床活性和患者的生存率

TIL疗法的局限性和未来前景

TIL疗法已成功应用于转移性黑色素瘤和其他实体瘤患者。与其他过继性细胞疗法（如CAR-T和 TCR-T）相比，TIL疗法具有独特的优势。TILs由具有多个TCR 克隆的T细胞组成，不仅可以直接作用于共享的自身抗原，还可以作用于肿瘤特异性新抗原，使其更有效地应对肿瘤异质性。TILs通常含有大量效应记忆T细胞，在体内受肿瘤抗原刺激后表达趋化因子受体，输血后更容易在肿瘤组织中定位。此外，TILs来自患者本身，没有经过基因修饰，这意味着该方法毒性低。

制备TIL的一般方案

然而，TIL 疗法显然也有其局限性。首先，为了实现持久的抗肿瘤反应，具有抗肿瘤活性的效应T细胞必须存在于肿瘤中，而许多实体瘤并非如此。其次，由于无法有效识别和分离新抗原特异性淋巴细胞，以及免疫抑制肿瘤微环境的障碍，TIL治疗在多种癌症中的广泛应用仍然是一个挑战。此外，注入的 TIL 在体内的存活时间很短，这严重影响TIL疗效。

参考文献：

1.Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges.Cancer(Basel).2022

2.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1 resistant metastatic lung cancer: a phase I trial.Nat Med.2021

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