北京时间 2022 年 10 月 3 日 17 时 30 分，2022 年诺贝尔生理学或医学奖公布结果。今年，Svante Pääbo 因在已灭绝原始人类基因组和人类进化方面的发现而获奖。

图源：nobelprize.org

诺奖官网对 Svante Pääbo 的研究成果进行介绍如下。

人类总是对自己的起源感兴趣。我们从哪里来？我们和我们的祖先有什么关系？是什么让我们智人与其他原始人类不同?

Svante Pääbo 的开创性研究完成了一件看似不可能的事情：对已经灭绝的尼安德特人（Neanderthal）的基因组进行测序。他还发现了一种此前不为人知的原始人类：丹尼索瓦人（Denisova）。重要的是，Pääbo 还发现，在大约 7 万年前人类离开非洲后，基因从这些现已灭绝的原始人类身上转移到了智人身上。这种古老的基因流动在今天仍与人类存在生理上的关联，例如影响我们的免疫系统对感染的反应。

Pääbo 的开创性研究产生了一门全新的科学学科：古基因组学（paleogenomics）。他的研究通过揭示所有现存人类与已灭绝原始人类之间的基因差异，为探索是什么使我们成为独一无二的人类提供了基础。

我们的起源

我们的起源是什么？什么使我们独一无二？这些问题自古以来就与人类息息相关。古生物学和考古学对研究人类进化很重要。

研究表明，解剖学上的现代人类，即智人，首次出现在大约 30 万年前的非洲，而我们亲缘关系最近的尼安德特人则在非洲以外发展，居住在大约 40 万年到 3 万年前的欧洲和西亚，随后灭绝。大约 7 万年前，一群智人从非洲迁徙到中东，并从那里发展到世界各地。因此，智人和尼安德特人在欧亚大陆的大部分地区共存了数万年。

如何了解我们与已灭绝的尼安德特人的关系？线索可能来源于基因组信息。

20 世纪 90 年代末，几乎整个人类基因组都完成了测序。这是一个相当大的成就，使得后续研究不同人类群体之间的遗传关系成为可能。然而，研究当今人类与灭绝的尼安德特人之间的关系，需要对从古代标本中回收的基因组 DNA 进行测序。

一个看似不可能的任务

在职业生涯早期，Svante Pääbo 就被利用现代遗传学方法研究尼安德特人 DNA 的可能性所吸引。然而，他很快就意识到了极端技术的挑战，因为 DNA 会随着时间的推移被化学修饰并降解成短片段。经过几千年后，只剩下微量的 DNA，而剩下的 DNA 被细菌和当代人类的 DNA 大量污染（图 1）。

作为进化生物学领域先驱 Allan Wilson 的博士后学生，Pääbo 开始开发研究尼安德特人 DNA 的方法，这项工作持续了几十年。

图 1：DNA 位于细胞内的两个不同区域。核 DNA 包含大部分遗传信息，而小得多的线粒体基因组则以数千个拷贝存在。细胞死后，DNA 会随着时间的推移而降解，最终只剩下少量。它还被来自例如细菌和当代人类的 DNA 污染。

1990 年，Pääbo 被招募到慕尼黑大学，被任命为教授并继续从事古代 DNA 研究。

他决定分析来自尼安德特人线粒体的 DNA——细胞中含有自身 DNA 的细胞器。线粒体基因组较小，仅包含细胞内一小部分遗传信息，但它存在成千上万的拷贝，增加了成功的机会。

通过他的改良方法，Pääbo 成功地从一块 4 万年的骨头中测序了线粒体 DNA 的一个区域。因此，我们第一次获得了来自已灭绝的原始人类基因序列。与当代人类和黑猩猩的比较表明，尼安德特人在基因上是不同的。

尼安德特人基因组测序

由于对小线粒体基因组的分析只提供了有限的信息，Pääbo 决定承担对尼安德特人核基因组进行测序的巨大挑战。此时，他有机会在德国莱比锡建立马克斯·普朗克进化人类学研究所。

在新的研究所，Pääbo 和他的团队不断改进从古骨遗骸中分离和分析 DNA 的方法。研究团队利用新技术的发展使 DNA 测序变得高效。Pääbo 还聘请了几位具有群体遗传学和高级序列分析专业知识的关键合作者。

Pääbo 的努力是有效的，他成功完成了看似不可能的任务，并在 2010 年发表了第一个尼安德特人基因组序列。比较分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大约 80 万年前。

图 2：A. Pääbo 从已灭绝的原始人类骨骼标本中提取 DNA。他首先从德国的尼安德特获得了一块骨头碎片，尼安德特人就是因此命名的。后来，他使用了来自西伯利亚南部丹尼索瓦洞穴（Denisova Cave）的一根指骨，丹尼索瓦人就是在这里命名的。B.显示智人和已灭绝原始人类之间的进化和关系的系统发育树。系统发育树还说明了 Pääbo 发现的基因流动。

Pääbo 和他的同事现在可以调查尼安德特人与来自世界不同地区的现代人类之间的关系。比较分析表明，来自尼安德特人的 DNA 序列与来自欧洲或亚洲的当代人类的序列比来自非洲的当代人类的序列更相似。这意味着尼安德特人和智人在他们数千年的共存期间进行了杂交。在具有欧洲或亚洲血统的现代人类中，大约 1～4% 的基因组来自尼安德特人（图 2）。

一个引发轰动的发现：丹尼索瓦人

2008 年，在西伯利亚南部的 Denisova 洞穴发现了一块来自 40000 年前的指骨碎片。骨骼中含有保存完好的 DNA，Pääbo 及团队对其进行测序，结果表明：与尼安德特人和当今人类的所有已知序列相比，新发现的 DNA 序列十分独特。

Pääbo 发现了一个此前未知的原始人类，并将其命名为 Denisova（丹尼索瓦人）。将测序结果与来自世界不同地区的当代人类序列进行比较表明，丹尼索瓦人和智人之间同样发生了基因流动。这种关系首先出现在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人群中，这些人群携带高达 6% 的来自丹尼索瓦人的 DNA。

Pääbo 的发现使我们对人类进化史有了新的认识。当智人迁出非洲时，至少有两支已灭绝的原始人种居住在欧亚大陆。尼安德特人居住在欧亚大陆西部，而丹尼索瓦人居住在该大陆的东部。在非洲以外的智人扩张和向东迁移期间，他们与尼安德特人和丹尼索瓦人均发生了基因交互（图 3）。

古基因组学及其相关性

通过他的开创性研究，Svante Pääbo 建立了一个全新学科：古基因组学。在最初的发现后，他的团队又完成了对已灭绝原始人类的基因组序列分析。

Pääbo 的发现建立了一种独特的资源，被科学界广泛用于更好地了解人类进化和迁移的过程。这种新的用于序列分析的强大方法表明，原始人类也可能与非洲智人的基因发生混合。然而，由于热带气候中古代 DNA 加速降解，尚未对非洲已灭绝古人类的基因组进行测序。

多亏了 Svante Pääbo 的发现，我们得以了解到来自已灭绝原始人类的古老基因序列如何影响当今人类的生理机能。其中一个例子是 EPAS1 基因的丹尼索瓦版本，它赋予了高海拔地区生存的优势，并且在当今的藏人中很常见。另一个例子是影响我们对不同类型感染免疫反应的尼安德特人基因。

图 3：Pääbo 的发现提供了智人从非洲迁移到世界其他地区时世界人口分布情况的重要信息。尼安德特人居住在欧亚大陆西部，丹尼索瓦人居住在东部。当智人遍布整个大陆时，就发生了杂交，留下了我们 DNA 中的痕迹。

是什么让我们成为独一无二的人类？

智人的特点是创造复杂文化、先进创新和具象艺术的能力，以及跨越开阔水域并分布到地球各处的能力（图 4）。尼安德特人也具有群体生活，并且拥有较大体积的大脑（图 4）；他们也使用工具，但这些工具在数十万年的时间里的发展程度较低。

在 Pääbo 做出开创性的工作前，我们无法确认智人与原始人类之间的遗传差异。正是对这些差异功能影响的分析，解释了为什么我们能够成为独特的人类。

图 4：Pääbo 开创性的工作为解释什么让我们成为独特的人类提供了基础。