抗血小板药物联合抗凝药物对急性非心源性卒中的疗效

非心源性栓塞性缺血性卒中占所有缺血性卒中的75%。尽管针对非心源性栓塞性缺血性卒中患者的卒中预防治疗取得了进展，但复发率仍相当可观，尽管指南推荐了治疗方法，卒中后一年的平均复发率仍超过6%；因此，需要更有效的预防性治疗措施。除了临床卒中复发外，卒中后一年内隐匿性脑梗塞的风险也很高。一般来说，隐匿性脑梗塞与认知和功能下降有关。指南推荐的非心源性缺血性卒中患者的抗血栓预防包括长期单抗血小板治疗，有时会在短期双抗血小板治疗后给予单抗治疗。迄今为止，没有临床研究证实抗凝对非心源性栓塞性缺血性卒中患者的二级预防的益处。然而，在COMPASS试验中，与单独服用阿司匹林相比，双途径抗栓治疗（即抗血小板治疗与抗凝治疗相结合）显著降低了稳定性冠状动脉和外周动脉动脉粥样硬化患者的缺血性卒中复发率。

Asundexian是一种口服活化凝血因子XI（FXIa）直接抑制剂，与其他可用抗凝剂相比，其相关出血更少。缺血性卒中患者的因子XI（FXI）水平升高，而遗传性FXI缺乏症患者的卒中风险较低。一些针对FXI或FXIa的药物正在研发中，包括小分子、抗体和反义方法。2期随机试验发现，在接受全膝关节置换术的患者中使用FXI和FXIa抑制剂可以有效预防血栓栓塞，并且出血风险较低。因此，作为急性缺血性卒中或二级预防患者抗血小板治疗的联合治疗方案，Asundexian是一个极具吸引力的药物候选评估对象。

2022年9月来自加拿大的Ashkan Shoamanesh等自爱Lancet上公布了PACIFIC-Stroke试验结果，旨在评估Asundexian预防急性非心源性栓塞性缺血性卒中患者隐匿性和症状性脑梗塞的安全性和潜在疗效。

PACIFIC-Stroke是一项随机、双盲、安慰剂对照、2b期发现剂量的试验，共23个国家196家医院参与，主要纳入标准包括：急性（48小时内）非心源性缺血性卒中患者，年龄在45岁或以上，接受抗血小板治疗，并且能够进行基线MRI检查（随机分组前或72小时内）。符合条件的参与者被随机分为4组（1:1:1:1），除常规抗血小板治疗外，每天分别口服10 mg、20 mg或50 mg Asundexian或安慰剂，每天一次，26–52周。在研究开始时和26周时或停药后尽快进行MRI检查。主要疗效结局是随机分组26周时或26周之前，MRI检测到的隐匿性脑梗塞以及复发性症状性缺血性卒中。主要安全性结局指标为严重或临床相关非严重出血（International Society on Thrombosis and Haemostasis标准）。

在2020年6月15日至2021年7月22日期间，对1880名患者进行了筛查，并将1808名参与者随机分为10 mg组（n=455）、20 mg组（n=450）或50 mg组（n=447）或安慰剂组（n=456）。平均年龄为67岁（SD 10），615名（34%）参与者为女性，1193名（66%）为男性，1505名（83%）为白人，268名（15%）为亚洲人。从index卒中到随机分组的平均时间为36小时（标准差10），基线时NIHSS评分中位数为2.0（IQR 1.0–4.0）。783（43%）名参与者在随机分组后接受了平均持续时间为70.1天的双重抗血小板治疗（SD 113.4）。

26周时，主要疗效结局发生率分别为：安慰剂组19%，Asundexian 10mg组19%（vs 安慰剂：crude incidence ratio 0·99 [90% CI 0·79–1·24]），20mg组22%（1·15 [0·93–1·43]），50mg组20%（1·06 [0·85–1·32]; t statistic –0·68; p=0·80）。安全性结局发生率分别为2%，4%，3%和4%。

最终作者认为，在这项急性非心源性缺血性卒中的2b期试验中，与安慰剂相比，asundexian（FXIa抑制剂）并没有减少隐匿性脑梗塞或缺血性卒中，也没有增加严重出血或临床相关非重大出血的发生率。

文献出处：  

Lancet. 2022 Sep 24;400(10357):997-1007. 

doi: 10.1016/S0140-6736(22)01588-4. Epub 2022 Sep 2.

Factor XIa inhibition with asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke (PACIFIC-Stroke): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial

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