免疫系统的“记忆”，指机体再次被感染时产生更有效抗病原体反应的能力，传统观点认为是适应性免疫的一个标志。但近些年，越来越多的研究显示，即使在没有B淋巴细胞和T淋巴细胞的情况下，炎症记忆仍然存在，比如先天免疫细胞的训练免疫，非免疫细胞的炎症记忆等。

先天免疫细胞：训练免疫

Netea等研究人员使用“训练免疫（trained immunity）”来描述先天免疫细胞中的炎症记忆。不同于适应性免疫，这一种免疫记忆可以以非病原体特异性的方式启动。

其特点包括：

• 先天免疫细胞中的炎症适应对次生反应的作用是多样的，其既可以增强免疫启动和后天免疫（如抗菌基因在LPS刺激下增加表达），也可以增强细胞耐受性（如促炎基因IL-6第二次接触LPS后显示转录抑制）；

• 对于寿命较长的先天免疫细胞：

  ◇ 腺病毒感染引起的记忆在组织驻留肺泡巨噬细胞中可持续约1个月；  

  ◇ 先天淋巴细胞等其他驻留在组织中的免疫细胞也可以在几个月后再次收到病原体攻击时表现出更高的增殖水平，产生更多炎症细胞因子；  

  对于寿命较短的先天免疫细胞：  

  ◇ 卡介苗接种或β-葡聚糖可影响骨髓中的造血祖细胞，使其生成的髓系来源巨噬细胞和单核细胞向抗菌活性增高的方向转变。  

  ◇ 高卡路里饮食也会引起强烈的炎症反应，从而带来更多的循环单核细胞和粒细胞，并增强了对LPS等刺激的反应。恢复标准饮食后依然保留这一表观遗传记忆。其中NLRP3炎症小体是连接饮食诱导的炎症和先天免疫启动的关键触发器。  

上皮组织炎症记忆 Cell 2021

免疫系统之外的炎症记忆

免疫细胞和组织细胞之间的交流在屏障器官中尤为明显，因此这些器官经常受到感染和炎症的攻击 。这些相互作用通常是由激活的免疫细胞产生的细胞因子信号介导的。

除了 感知局部细胞因子环境 ， 非免疫细胞 也有能力 感知和直接响应微生物刺激 。由此可能存在： 细胞从炎症经历中保留的表观遗传记忆，可能不限于造血细胞。

而实际上，将这种免疫记忆范式扩展到免疫系统之外的细胞的话，会发现，上皮干细胞和祖细胞同样能够记住其发生过的炎症反应，并对组织适应性和功能产生持久的深刻影响。目前发现皮肤、肺、肠和胰腺的上皮细胞，以及神经元可能有这一功能。

非免疫细胞祖细胞的持久记忆可能也是其他组织炎症适应性的基础。除了上皮干细胞，内部分泌器官的上皮边界也受到炎性教育的支持，从而抑制组织损伤。例如：

• 皮肤短暂接触咪喹莫   特后，愈合伤口能力增强，其中涉及表皮干细胞的重新上皮化，与炎症经历的表观遗传记忆有关。

• 上皮干细胞在Th17诱导的炎症反应外，还对其之前的微环境、细胞特性和功能有所记忆（如负责产生头发的干细胞也可以向修复表皮屏障方向分化，同时在形成新的表皮后依然显著地保留了制造头发的能力）。

• 肌肉损伤也有类似的记忆；

• 短暂的炎症暴露可保护胰腺腺泡细胞免受后续损伤，并限制腐蚀性胰腺酶向实质释放。

因此，一个细胞必须直接经历损伤、炎症介质或微生物刺激，并且是一个祖细胞，它就有可能将其炎症记忆传递给后代。这些刺激可能在损伤部位或通过介质的系统性传播而经历。例如：

• 孕期母亲暴露于炎症感染中会提高体循环中IL-6水平，触发胎儿表达IL-6R的肠上皮细胞炎症记忆。在端在母体IL-6暴露后，胎儿肠上皮细胞的表观遗传重组可持续到成年。

• 1944年荷兰饥荒期间出生的孩子相比饥荒后出生的，表现出更易患代谢性疾病的倾向。

非免疫细胞中的炎症记忆能持续多久？这一点尚无定论。目前研究中对各类免疫细胞或非免疫细胞炎症记忆表观遗传持续时间的比较可见下表：

Nature. 2022 Jul;607(7918):249-255. Epub 2022 Jul 13.

目前实验室小鼠在相对无菌环境下的表观遗传记忆可持续数月。人体组织或者野生条件下小鼠炎症记忆的持久性和可逆性或将成为下一步研究目标。

炎症记忆的机制

提出炎症记忆概念时，就已经明确其根源在于染色质水平编码的表观遗传机制。最初的炎症或微生物感染作为刺激原，引发细胞改变其组蛋白和染色质可及性，以激活炎症、抗菌和应激相关基因的转录。

尽管在刺激消失不久后，这些基因中的大多数就会恢复到它们的基本表观遗传状态，不过，其中一个队列(cohort)在增强子上的H3K4me1标记和/或启动子上的H3K4me3标记这两种组蛋白修饰的消失上相对较慢。这些相关基因位点上的染色质也保持着可及性，从而能够触发RNA聚合酶II进行二次快速募集和转录激活。

至于细胞是如何触发炎症记忆的不同次级刺激结果的，目前部分研究对相关的机制进行了探索：

Nature. 2022 Jul;607(7918):249-255. Epub 2022 Jul 13.

UMLILO：

这是研究人员发现一个非编码的长RNA，与训练免疫中H3K4me3修饰的核心机制相关。类似于该位点的其他免疫基因可在单核细胞暴露于β-葡聚糖时上调。在基因激活时，随着拓扑相关染色质结构域的形成，免疫基因启动子与UMLILO接触，再引导组蛋白修饰物WDR5和MLL5至相应基因，增强其H3K4me3标记，并提高它们对后续炎症反应的敏感性。

转录因子：

多种转录因子可以与组蛋白修饰酶结合，也有转录因子可以作为先锋因子与核小体结合并直接打开染色质。

例如：

• STAT家族成员被JAK-STAT信号传导到各种细胞因子下游迅速诱导；

• NK细胞分别激活IFNα和IL-12下游的STAT1和STAT4；

• 皮肤中Th17型反应激活STAT3，是表皮干细胞建立表观遗传记忆必不可少的环节；

• NF-κB由其抑制剂通过TNF或toll样受体信号传导而释放；

• C/EBPβ水平可通过几种炎症相关通路之一升高，在β-葡聚糖引起的炎症记忆中具有STATs相似的作用。

FOS相关的AP-1因子：

最近研究发现，FOS相关的AP-1因子可能是记忆建立和回忆的必要通用成分。建立炎症记忆不仅需要刺激特异性因子（如STATs）来指定被激活的炎症基因并重新打开它们的记忆域，还需要一般的应激应答转录因子FOS及其AP-1家族的异二聚体伙伴，从而打开通路，重塑染色质并激活转录。

一旦染色质被打开，不依赖炎症的、预先存在的转录因子就可以绑定并保存在记忆位点上。连同相关的组蛋白修饰，这些已存在的转录因子在炎症和应激反应转录因子不再存在后仍能保持可及性。值得注意的是，STATs并不需要FOS配合来获得和重新激活记忆相关基因的转录。

这种发生在非适应性免疫中的炎症记忆如果不加以控制，长期发展同样可能会导致炎症病理表现和肿瘤癌症。例如：

• 银屑病：在缓解期或成功治疗后，尽管临床体征已经恢复正常，但其皮肤DNA转录分析显示出与疾病相关基因的持久性表达，和健康皮肤有所区别。小鼠银屑病模型显示其炎症记忆确实启动了后续的表皮干细胞改变。

• 结肠炎：体外对周期性上皮损伤进行了建模的结果表明会导致干细胞功能障碍的渐进性积累、炎症基因的表观遗传标记和炎症介质的增强表达，最终导致再生失败。

此类疾病揭示，急性损伤可以加强修复机制，而重复损伤会促进慢性炎症状态，从而阻碍愈合。这两者之间的明显区别突显了将表观遗传训练作为组织适应性的辅助手段尚存在一定的风险。

其他表观遗传记忆相关的疾病表现还包括：

• COVID-19患者的造血祖细胞保留表观基因组改变，可通过分化传递到先天免疫细胞后代。循环造血祖细胞的这些变化因疾病的严重程度而异，可持续数月至一年；

• 牙周炎中IL-1训练免疫的造血干细胞和祖细胞可通过高炎症反应增强关节炎；

• 伤口愈合更快的突变小鼠被证明对致癌刺激表现出更高的敏感性；

• 当胰腺同时受到损伤和KRAS致癌性攻击时，几天内就会出现与癌症相关的表观遗传状态，比如：腺泡到肿瘤的“染色质开关”，和胰腺上皮细胞产生IL-33介导的蛋白驱动；

• 心脏病发作期间，骨髓中的单核细胞被全身炎症信号耐受，可导致小鼠和人类对乳腺癌的易感性增加。携带的单核细胞在肿瘤部位显示出免疫抑制活性，使癌细胞即使在免疫系统存在的情况下也能增殖；

• 棕榈酸等西式高热饮食，可以促进口腔癌和黑色素瘤的促转移表观遗传记忆。

因此，人体内也同时存在细胞间隔特异性的检查和平衡，以保持抗炎时充足的反应性和限制炎症记忆的不良后果。目前已知单核细胞的β-葡聚糖训练可以增强对胰腺癌的抗肿瘤免疫反应。

小结

对于炎症记忆的机制，尚待解决的问题包括：

• 炎症记忆如何通过细胞分裂和分化而保留；

• 相同或不同来源的细胞编码记忆是否存在异质性；

• 是否可以人为激活记忆位点来加以利用，可能有助于开发精确的策略来操纵宿主对感染和损伤的反应。

目前认为，像许多组织干细胞一样，神经元的长寿使这些细胞成为长期存储表观遗传记忆的理想细胞，可能与小胶质细胞有关。炎症的表观遗传记忆现在已经被认为可能与阿尔茨海默症等大脑疾病有关，同时与癌症风险的增加有关。对于阿尔茨海默症而言，小胶质细胞介导炎症记忆的原理或许是一个可能的靶点开发方向。

参考资料：

1.Naik S, Fuchs E. Inflammatory memory and tissue adaptation in sickness and in health. Nature. 2022 Jul;607(7918):249-255. doi: 10.1038/s41586-022-04919-3. Epub 2022 Jul 13. PMID: 35831602; PMCID: PMC9302602.

2.Lim AI et al. Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring. Science 373, eabf3002 (2021)

3.Divangahi M et al. Trained immunity, tolerance, priming and differentiation: distinct immunological processes. Nat. Immunol 22, 2–6 (2021). [PubMed: 33293712]

4.Del Poggetto E et al. Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis. Science 373, eabj0486 (2021)

5.. Niec RE, Rudensky AY & Fuchs E Inflammatory adaptation in barrier tissues. Cell 184, 3361– 3375 (2021).

来源：闲谈 Immunology 2022-08-26

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