2022年10月20日， 中国国家药品监督管理局药物评价中心授予PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab (PD-1/VEGF BsAbs，AK112)突破性治疗认定，用于先前联合化疗与EGFR TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该药物是由康方生物自主研发的一种双特异性抗体新药。公告的发布不仅增长了国内外广大的肺癌患者的信心，更为国研新药的疗效提供了强有力的证明。

1.双抗治疗，癌症疗法新格局

靶向程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)/程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)轴抗体的癌症免疫治疗(CIT)已经改变了多种癌症的治疗标准。然而，仅在少数患者中观察到持久的抗肿瘤反应，这表明存在其他抑制机制来抑制抗癌免疫。因此，需要针对其他免疫抑制机制的新的治疗策略，以增强免疫检查点抑制抵抗患者的抗癌免疫，并使CIT的临床效益最大化。

临床前和临床研究已经发现肿瘤微环境(TME)异常会对PD-1/PD-L1阻断剂的疗效产生负面影响。血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)通过诱导血管异常、抑制抗原呈递和免疫效应细胞，或增强调节性T细胞、骨髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制活性，在TME中驱动免疫抑制。反过来，免疫抑制细胞可以驱动血管生成，从而形成抑制抗肿瘤免疫的恶性循环。VEGF介导的TME免疫抑制及其对CIT疗效的负面影响为PD-1/PD-L1抗体与抗VEGF药物联合使用以使TME正常化提供了治疗基础。许多临床试验已经启动，以评估PD-1/PD-L1抗体与抗VEGF在各种癌症中的组合。

具有显著代表性的五项针对非小细胞肺癌(腺癌)、肾细胞癌和肝细胞癌的III期研究的阳性结果表明，PD-1/PD-L1抗体和抗VEGF药物的联合使用，与各自的治疗标准相比，显著改善了临床结局。这种组合已经得到卫生当局的批准，现在是肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌的标准治疗选择。

2.非小细胞肺癌与双抗治疗

NSCLC占肺癌的80% - 85%，腺癌和鳞状细胞癌是最常见的NSCLC组织学亚型。CPIs彻底改变了非小细胞肺癌的治疗，大多数新诊断的晚期非小细胞肺癌患者被指使用PD-1或PD-L1抗体治疗，或作为单药治疗或联合治疗。

有研究数据表明，除了阿替利株单抗（atezolizumab）和化疗外，贝伐珠单抗通过抑制血管生成和逆转TME中VEGF驱动的免疫抑制，还需要在EGFR突变或肝转移的NSCLC患者中释放临床有效的抗癌免疫。基于这些研究，卡铂-紫杉醇联合贝伐珠单抗+ atezolizumab被认为是非鳞状转移性NSCLC患者的标准一线治疗方案。目前正在对非小细胞肺癌患者进行PD-(L)1 - VEGF -化疗组合的附加随机试验。

3.关于ivonescimab（PD-1/ VEGF双抗，AK112）

ivonescimab是康方生物自行研发，全球首个进入III期临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。该药物阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，以及VEGF与VEGFR受体的结合。先前的研究发现，PD-1抗体和VEGF阻断药物的结合对包括非小细胞肺癌在内的几种癌症都有很强的疗效。因为VEGF和PD-1在肿瘤微环境中是共同表达的，而ivonescimab阻断了这两个靶点，研究人员推测，与联合治疗相比，ivonescimab可能能够提供更强的抗肿瘤活性。

在之前的一项开放标签、多中心2期试验(NCT04736823)中，研究人员评估了ivonescimab联合化疗在晚期NSCLC患者中的疗效。纳入试验的患者将被分为3个队列:未发生EGFR或ALK改变的NSCLC患者(队列1)，EGFR突变且既往EGFR TKI治疗失败的NSCLC患者(队列2)，以及既往以铂为基础的化疗和抗pd -1治疗失败的NSCLC患者(队列3)。

队列1中的患者如果患有非鳞状细胞疾病(n = 25)，接受ivonescimab联合培美曲塞(500 mg/m2)，如果患有鳞状细胞疾病(n = 18)，接受紫杉醇(175 mg/m2)，曲线下面积为5 mg/ min/mL的卡铂。在队列2 (n = 19)中，ivonescimab联合培美曲塞500 mg/m2和卡铂AUC 5 mg min/mL。最后，第3队列(n = 20)的患者以75 mg/m2的剂量给予ivonescimab +多西他赛。

试验的主要终点是安全性和耐受性，以及根据RECIST v1.1标准的客观应答率(ORR)。

从2021年2月3日至2022年3月20日，共有83名患者被纳入这3个队列，所有患者都接受了至少1剂ivonescimab抗联合化疗。

在所有队列中，患者的中位年龄为58.03岁(范围为31.6-73.4岁)。数据显示，队列1中患有鳞状上皮性疾病的患者ORR为77.8% (95% CI, 52.4%-93.6%)，疾病控制率(DCR)为100.0% (95% CI, 81.5%-100.0%);该队列中非鳞状上皮性疾病患者的ORR较低，为52.0% (95% CI, 31.3%-72.2%)，但DCR也为100.0% (95% CI, 86.3%-100.0%)。中位无进展生存期(PFS)尚未达到，6个月PFS率为78.8% (95% CI, 63.2%-88.4%)。

在队列2中，ORR为68.4% (95% CI, 43.4%-87.4%)， DCR为94.7% (95% CI, 74.0%-99.9%)。中位PFS为8.2个月(95% CI, 5.5-不可评价[NE])， 6个月的PFS率为69.3% (95% CI, 40.6%-86.2%)。在队列3中，ORR和DCR分别为40.0% (95% CI, 19.1%-63.9%)和80.0% (95% CI, 56.3%-94.3%)。该队列中位PFS为6.6个月(95% CI, 2.3-NE)， 6个月PFS率为51.1% (95% CI, 24.4%-72.7%)。

4.最新研究与未来展望

早在今年8月31日，AK112一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）已经被CDE纳入突破性治疗程序。

在2022 ASCO会议披露的Ⅱ期临床数据结果，AK112治疗1/2线NSCLC的ORR达到42.9%,DCR达到92.9%，在PD-L1阳性亚组中，ORR达到56.3%，DCR达到100%。

这项开放标签、多中心II期研究，评估了AK112联合化疗治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

研究人员认为，AK112联合化疗在晚期NSCLC中均显示出良好的抗肿瘤疗效，且与抗pd -(L)1和抗VEGF联合治疗相比，其安全性可能更高。AK112联合化疗也显著改善了PFS和ORR。

一项双盲、随机、多中心的三期临床试验正在对局部晚期或转移性非鳞NSCLC和EGFR突变且EGFR TKI失败的患者进行ivonescimab联合化疗与安慰剂和化疗的比较。2022年1月，第一个患者接受了试验。

总的来说，PD-(L)1和VEGF联合阻断通路是癌症治疗的一个重要进展。VEGF的免疫调节作用，现在已经被临床前研究和转化研究以及随机临床试验的数据很好地描述了，这为继续研究抗VEGF和免疫检查点疗法提供了一个令人信服的理由，跨越癌症谱系。正在进行的试验将继续识别支持这种治疗方法的免疫机制，并将进一步描述这种方法治疗癌症的临床效益。

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