6. Thrombin induces ACSL4-dependent ferroptosis during cerebral ischemia/reperfusion

分子机制：脑缺血导致神经元内凝血酶（thrombin）意外增加，通过 cPLA2α 促进神经元细胞磷脂膜中磷脂的动员，并加速花生四烯酸（AA） 的产生。在 ACSL4 的催化作用下，AA 被酯化并作为铁质燃料使用，促进神经元细胞发生铁死亡，加重脑损伤。这种损伤过程可以通过抑制Thrombin-ACSL4轴（凝血酶抑制剂、cPLA2α 抑制剂和 ACSL4 抑制剂）阻断，有效减轻脑缺血再灌注损伤。同时，铁在缺血再灌注期间积累，这也导致铁死亡，并且可以被铁螯合剂阻断。这些研究结果为安全、有效地通过靶向铁死亡治疗缺血性脑卒中提供了新的策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00917-z

7. ACSL4 contributes to ferroptosis-mediated rhabdomyolysis in exertional heat stroke

分子机制：YAP 通过 TEAD1/TEAD4 相关的 Hippo 信号传导作用，介导劳累型中暑（EHS） 诱导的 ACSL4 上调，进而增加脂质过氧化水平以及骨骼肌细胞铁死亡 和随后的增强骨骼肌组织损伤，进而促进EHS后横纹肌溶解的进展。YAP 的抑制、ACSL4 的抑制或阻断脂质过氧化可防止 EHS 诱导的铁死亡并改善骨骼肌组织损伤。这些发现表明，靶向 ACSL4 调控骨骼肌细胞铁死亡进程可能代表了一种新的治疗策略，可以限制 EHS 后的细胞死亡从而预防 RM的发生。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcsm.12953

8. Targeting ferroptosis suppresses osteocyte glucolipotoxicity and alleviates diabetic osteoporosis

分子机制：糖尿病微环境在体外显著增强骨细胞铁死亡，表现为大量脂质过氧化、铁过载和铁死亡途径的异常激活。血红素加氧酶1（HO-1）的表达在铁死亡骨细胞中显著上调，上调的 HO-1 表达导致血红素降解和细胞内铁过载，引发脂质过氧化，促进铁死亡发生。而HO-1启动子活性受上游 NRF2 和 c-JUN 转录因子之间的直接结合控制，即NRF2:c-JUN 异二聚体是糖尿病微环境中 HO-1 转录的上游激活因子。靶向铁死亡或 HO-1 通过破坏脂质过氧化和 HO-1 激活之间的恶性循环，有效地挽救了 DOP 中的骨细胞死亡，最终改善了骨小梁的恶化。这些研究结果通过对 DOP 发病机制的深入探究，为临床 DOP 治疗提供了基于分子机制的新策略。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8904790/pdf/41413_2022_Article_198.pdf

9. Homeostasis Imbalance of YY2 and YY1 Promotes Tumor Growth by Manipulating Ferroptosis

分子机制： YY2通过抑制 SLC7A11的转录导致谷胱甘肽生物合成减少，诱导肿瘤细胞铁死亡。YY2 和 YY1 竞争性结合 SLC7A11 启动子中的相同 DNA 结合位点并拮抗调节肿瘤细胞的铁死亡，从而表明它们对肿瘤发生的相反调节的分子机制。此外，临床癌症患者中 YY2 锌指结构域的突变消除了 YY2/SLC7A11 轴的作用和肿瘤细胞铁死亡。这些结果提供了关于铁死亡调控机制的新见解，以及关于 YY2 的肿瘤抑制作用的机制解释，表明了YY1 和 YY2 之间的稳态对于维持肿瘤细胞中的氧化还原稳态至关重要。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/advs.202104836

10. ACSL4 deficiency confers protection against ferroptosis-mediated acute kidney injury

分子机制：在急性肾损伤（AKI）中， HIF-1α 表达下调，ACSL4表达上调，HIF-1α 与 ACSL4 的启动子结合并负调控其表达，因此低HIF-1α 诱导 ACSL4 的高表达并导致 AKI 发生期间的铁死亡和炎症。铁死亡细胞募集巨噬细胞，并刺激巨噬细胞诱导中性粒细胞募集到肾损伤部位，产生一系列炎性细胞因子并诱导炎症级联反应，从而加重AKI。ACSL4的敲除显著抑制了炎症、巨噬细胞浸润以及铁死亡，并抑制了AKI小鼠的肾损伤，而ACSL4 抑制剂罗格列酮能够显著改善AKI。这些研究结果表明ACSL4 是通过抑制铁死亡来预防和治疗 AKI 的潜在靶点，为 AKI 和铁死亡相关疾病的新治疗方法的开发提供了参考。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8857079/

1.  Long noncoding RNA NEAT1 promotes ferroptosis by modulating the miR-362-3p/MIOX axis as a ceRNA

分子机制：铁死亡诱导剂erastin 和RSL3 通过促进p53 与NEAT1 启动子的结合来增加NEAT1 的表达。NEAT1 通过竞争性结合 miR-362-3p 促进 MIOX 的表达。MIOX 增加了 ROS 的产生并降低了细胞内 NADPH 和 GSH 的水平，从而增强了 erastin 和 RSL3 诱导的铁死亡。而NEAT1 的过表达通过增强体外和体内的铁死亡增加了erastin 和 RSL3 的抗肿瘤活性。该项研究揭示了 NEAT1 通过调节 miR-362-3p 和 MIOX 在铁死亡中发挥着新的和不可或缺的作用。考虑到肝细胞癌（HCC） 患者对化疗和免疫治疗不敏感的临床发现，对于 NEAT1 高表达的 HCC 患者，铁死亡诱导可能是一种有前景的治疗策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-022-00970-9.pdf

2. Nitrogen-doped graphene quantum dots induce ferroptosis through disrupting calcium homeostasis in microglia

分子机制：在小鼠海马和小胶质细胞BV2细胞中均观察到新型纳米材料氮掺杂石墨烯量子点（N-GQDs）诱导的铁死亡和炎症。钙稳态水平的破坏通过改变血浆和内质网 (ER) 膜中钙通道的正常开放可促进铁积累和 ER 应激反应，并在暴露于 N-GQDs 后导致小胶质细胞发生铁死亡和炎症。N-GQDs 暴露通过激活两个钙通道破坏细胞内钙稳态，引起小鼠海马和培养的小胶质细胞的铁死亡和炎症反应。该发现对N-GQDs的生物医学应用提出了警告，同时对GQDs在脑肿瘤治疗中诱导多种细胞死亡的机制进行了深入研究。

原文链接：https://particleandfibretoxicology.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12989-022-00464-z.pdf

3. Poly(rC)-binding protein 1 represses ferritinophagy-mediated ferroptosis in head and neck cancer

分子机制：PCBP1通过直接结合 3'-UTR 负调控BECN1 mRNA、ALOX15 mRNA 和脂肪生成。PCBP1 的敲低增强了铁蛋白吞噬，增加了不稳定的铁池。亚铁积累促进线粒体功能障碍产生羟基自由基 (OH·)，而 ALOX15 加速氧化多不饱和脂肪酸 (PUFA)。氧化的 PUFA 与羟基自由基反应，产生脂质过氧化和铁死亡。这些研究结果表明PCBP1在肿瘤中的表达水平可能是预后评估和使用铁死亡诱导剂对癌症治疗反应的预测因子；抑制 PCBP1 可能是一种通过促进铁死亡易感性来杀死嗜铁顽固癌细胞的潜在策略。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8921323/pdf/main.pdf

4. Macropinocytosis is an alternative pathway of cysteine acquisition and mitigates sorafenib-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma

分子机制：索拉非尼诱导的线粒体功能障碍通过激活 PI3K-RAC1-PAK1 信号放大 HCC 中的大型胞饮作用。大型胞饮作用通过补充索拉非尼治疗耗尽的细胞内半胱氨酸来预防索拉非尼诱导的铁死亡，这使得 HCC 细胞对索拉非尼产生抗药性。而阿米洛利通过抑制大型胞饮作用显著增强了索拉非尼的抗肿瘤作用，并使耐药肿瘤对索拉非尼敏感。这些结果表明，靶向大型胞饮作用可能是一种有潜力的肿瘤治疗策略，可促进基于铁死亡的 HCC 治疗。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8919615/

5. Ferroptotic stress promotes macrophages against intracellular bacteria.

分子机制：巨噬细胞中亚铁和脂质过氧化在细菌感染早期急剧增加，然后在感染晚期降至正常水平。亚铁可以通过铁转运蛋白从细胞质转移到含有细胞内细菌的液泡，从而诱导细菌的铁死亡样死亡，但对巨噬细胞无害。此外，通过调节巨噬细胞中的铁代谢相关通路，铁死亡应激在感染后期降至正常水平。在巨噬细胞中添加铁死亡诱导剂通过促进细胞内的铁死亡应激从而发挥细菌抑制作用。这些研究结果表明，对铁死亡应激的时空反应是巨噬细胞防御细菌入侵的有效途径，靶向铁死亡可能对胞内病原体相关传染病的治疗有所帮助。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8899587/