超过60%的淋巴瘤患者对CART19（anti-CD19 CAR-T）治疗没有反应或最终复发，如何破解CAR-T耐药和抗肿瘤持久性，是CAR-T进一步开发和临床应用的关键问题。

Tisagenlecleucel治疗5年PFS随访（N Engl J Med 2021）

BCL-2介导CAR-T耐药

British Journal of Haematology, 2021

BCL-2是一种强抗凋亡蛋白。染色体易位/获得，导致BCL-2过表达，细胞凋亡减少，是淋巴瘤发生的关键步骤，也与临床治疗不良预后相关，是CAR-T耐药的肿瘤内在机制之一。如下图所示，无BCL2 alternations患者，对CART应答良好，但是BCL-2 translocation和BCL2 gain患者，CART应答应答明显降低。

Cancer Discov 2022

抑制BCL-2提升CAR-T疗效

因而临床上可以考虑使用BCL-2抑制剂来增强CART功能，并抑制肿瘤细胞的适应性耐药。

Cancer Discov 2022

在临床前淋巴瘤异种移植模型，CART19联合Venetoclax，显著降低肿瘤体积，增加存活率。

Cancer Discov 2022

难题：Venetoclax同时也会抑制CART细胞的BCL-2，降低CART细胞持久性。

改进策略

依据之前研究：BCL-2在104氨基酸残基（Phe104Leu或F104L）点突变，对venetoclax表现出很强的抗性。宾大的科学家构建Venetoclax耐受型CART细胞（CART19-BCL-2（F104L）。

Cancer Discov 2022

临床前异种移植模型，CART19-BCL-2（F104L）显示出更强的抗肿瘤活性。

Cancer Discov 2022

未来：尚需临床上进一步证实CART19-BCL-2（F104L）和venetoclax联用的疗效。

hong EA, Ruella M, Schuster SJ, Lymphoma Program Investigators at the University of P. Five-year outcomes for refractory B-cell lymphomas with CAR T-cell therapy. N Engl J Med 2021;384:673–4

Guido Ghilardi et al, CAR-T TREK through the lymphoma universe, to boldly go where no other therapy has gone before, British Journal of Haematology, 2021, 193, 449–465

Yong Gu Lee et al, Modulation of BCL-2 in Both T Cells and Tumor Cells to Enhance Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy against Cancer, Cancer Discov 2022;12:2372–91