专利往往属于比较陌生的领域，根据本次事件研究下百济专利侵权的由来。

首先，根据新闻（彭博）信息，简单查找关于艾伯维指控百济专利侵权的基本信息：

指控事件发生日：2023年6月15日

地点：美国特拉华州地方法院

案件编号：1:23-cv-00646

两者化合物的差别：

所指控侵权的专利编号：US11672803B2

专利类型：方法专利、用途专利，用于保护CLL/SLL适应症

专利颁发日：2023年6月13日

可以看出艾伯维在专利刚颁发没过几天，就火速指控百济的泽布替尼专利侵权，效率非常高。

根据专利号（US11672803B2）进行简单分析：

因此通过B2的专利可以追溯到最初的专利US2021169885A1，然后进一步可以通过查找到美国专利审批的过程。

艾伯维申请该专利与专利审查员的来回拉锯可以分成五个回合，按照时间的顺序进行梳理：

第一回合：广谱靶点广谱适应症 →广谱靶点具体多项适应症

专利首先在2020.7开始提交，当时的的权利要求基本上等同于——凡是BTK靶点抑制剂都不允许用于血液恶性肿瘤，靶点抑制剂范围极广、血液恶性肿瘤范围极大！

随后在与审查员的沟通中，原权利要求被取消，罗列了具体的几种适应症，但靶点范围很广只要是btk抑制剂，无论大分子、大分子都涵盖其中。

第二回合：广谱靶点具体多项适应症→单适应症、定义化合物的功能

时间来到了2022年2月，专利审查员觉得适应症涵盖仍然太多，较为复杂，且需要给出btk抑制剂更为具体的结构。于是艾伯维将适应症变更为CLL/SLL适应症，同时定义了BTK抑制剂的化学结构，进一步强调了化合物具有与BTK靶点上半胱氨酸形成共价键的功能，属于不可逆BTK抑制剂。

第三回合：单适应症、定义化合物的功能→单适应症，小分子，具体表位。

审查员认为BTK抑制剂的描述太宽，涵盖了无数种化合物，不能仅对btk抑制剂是功能上的定义，应该更加具体。

于是艾伯维进一步做了修改：具体到与C481形成共价键，对于化合物缩小到小分子抑制剂，进一步具体定义了化合物如下图，构造了Z的定义Z为非常宽泛的杂环系统。

看到这里其实已经很清晰了，艾伯维通过一开始给一个很宽的化合物专利范围随着一步一步的修改缩小范围，一边逐步满足监管提出的需要，一边一步一步目光注射着泽布替尼。

第四回合：单适应症，小分子，具体表位→单适应症，具体化合物对杂环部分做了初步定义。

专利审查员要求进一步明确小分子的类型，杂环实质上涵盖了无数种化合物形式，于是艾伯维进一步修改但修改都是盯着百济的泽布替尼化合物的特征来进行缩小范围的。本次修改可谓是挤牙膏式的修改，对化合物中的Z部分定义需要包含2~4个氮杂原子。

第五回合：单适应症，具体化合物对杂环部分做了初步定义 →单适应症，进一步明确杂环结构

对于艾伯维的多次修改，专利审查员是不满意的，并在2022.12甚至给艾伯维下达了”Final Rejection“，专利审查员认为，在专利说明书中的杂环是包括杂芳烃和杂环脂肪基的杂环，与申请人在权利要求中定义的杂环不太一致，权利要求中定义的杂环仍然过宽。

正值此时百济神州刚刚公布了泽布替尼的CLL适应症拿下了PFS的终点，加上此前ORR的终点，此时的百济在美国获批CLL适应症成功率几乎已经接近100%了。

艾伯维进一步争取审批成功的努力，申请撤销Final Rejection，对专利进一步做出了修改，如果按照专利审查员的最初意图，艾伯维应该将杂环限定在”杂芳烃和杂环脂肪基的杂环“之中，这样百济的化合物就没有侵权，这样艾伯维就白折腾了，肯定不行！于是艾伯维换了一种说法对杂环做了限制：五元环并六元环，既确保了对杂环系统做了进一步的明确在不违背自己专利说明书中列举的化合物的前提下，又匹配百济的泽布替尼化合物，一举两得！

在本次修改中，审查员可能觉得经过多次限制，基本上把涵盖的化合物限制的比较有限了，最终同意了艾伯维的修改。于是6月13日艾伯维正式取得了该专利的批准。

经过五个回合艾伯维与专利审查员的反复交锋，艾伯维最终如愿以偿，拿下了专门针对百济神州化合物精心设计的CLL/SLL的使用专利，回头来看看伊布替尼最初的化合物专利和如今的用法专利中涉及的化合物结构，可以说差别非常大！艾伯维利用美国的专利制度玩了一手非常优秀的偷梁换柱。

2.1 分子结构差异

从上图可以看到伊布替尼与泽布替尼分子结构除母核以外的部分相似程度较大，作用力上，泽布替尼替尼在铰链区形成了3个氢键，而伊布替尼仅2个氢键，都使用了丙烯酰胺，不过因为空间结构的变动，伊布替尼在C481位点多形成一个氢键。阿卡替尼与伊布替尼母核以外的部分分子结构差别较大，使用的是丁炔酰胺与C481位点结合，结合力更弱一些，另一端多形成2个氢键来提高疏水口袋的选择性。

2.2 临床前研究结果的差异

①比较重要的是二线 CLL/SLL的临床适应症，百济取得了ORR与PFS（2年）的双优效，且显著性水平非常高。与之对应的，此前阿卡替尼与伊布替尼头对头临床中PFS是不显著的，百济用临床证明了自己与伊布替尼不一样。

ORR=86.2%vs75.7%，P=0.0007。

PFS方面：

副作用方面泽布替尼心血管疾病诸如房颤/房扑、高血压、出血都好于伊布替尼，且随着时间的延长差距会有所拉开，合理合理推断长期的副作用会对生活治疗和最终的OS可能会有所影响。

②另一项是WM适应症，在随访44.1个月时，CR+VGPR=36.3% vs 25.3%，P=0.02，PFS尚未达到趋势不错，HR=0.63。

3.2 NCCN指南更偏爱泽布替尼

百济公布PFS优效之后，根据2023 V1 NCCN指南来看，NCCN对于CLL/SLL 一线治疗也做了较大的幅度的变更：

将伊布替尼从首选方案转移到了其他推荐方案，脚注披露：专家组一致同意将伊布替尼列入“其他推荐的治疗方案”是基于毒性问题。相应的泽布替尼，泽布替尼从2A类优先推荐提升至1类优先推荐。

另外也看到新增了伊布替尼+维奈托克的一线治疗，作为2B类证据，尽管美国该组合适应症尚没批，但EMA去年批了。

艾伯维的伊布替尼：