乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一。随着科学技术的不断进步，乳腺癌的治疗方法也在不断演变，以应对多样化的病理特征和患者需求。针对HER2的靶向治疗已经成为乳腺癌治疗中的重要组成部分。HER2 ADC作为一种将单克隆抗体的靶向特性与细胞毒性药物结合的创新疗法，在乳腺癌治疗中展示了显著的临床疗效。

在重磅新型ADC药物Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）获得批准之前，市场上长期只有T-DM1这一种HER2 ADC药物。但T-DM1仅对HER2阳性（高表达）的乳腺癌患者有效，而这一人群仅占所有乳腺癌患者的15%-20%。然而，随着DS-8201的问世，这一局面发生了根本性改变。

DS-8201不仅在HER2高表达的乳腺癌患者中展现出卓越的治疗效果，还在HER2低表达以及最近在ASCO会议上公布的HER2超低表达乳腺癌患者中也表现出显著的疗效。DS-8201成功开辟了新的治疗疆域，大大扩展了可以受益于HER2靶向治疗的乳腺癌患者群体。不知不觉间，DS-8201或将能够惠及超过80%的乳腺癌患者。

乳腺癌根据其激素受体（HR）和HER2表达状态可分为多种亚型，主要包括：

HER2阳性：约占15-20%；

HR阳性、HER2阴性：约占70%；

三阴性乳腺癌（TNBC）：约占10-15%.

尽管HER2阴性乳腺癌传统上被认为不表达高水平的HER2蛋白，但研究表明，很大比例的 HER2阴性乳腺癌实际上仍存在低水平的HER2表达。在这些HER2低水平表达的病例中，HER2抗原的密度仍可达到1x10^5-5x10^5个/细胞。这个表达水平在许多其他TAA中也已经算是非常高的表达水平了。因此，针对低表达甚至超低表达HER2的乳腺癌的ADC疗法不仅理论上可行，而且在临床实践中也是极有可能获得临床益处的。

• HER2+阳性 （高表达）

HER2在约15-20%的乳腺癌患者中呈阳性，是侵袭性疾病的标志。已经获批上市的T-DM1和DS-8201在治疗HER2阳性的乳腺癌中均展示了显著的疗效。T-DM1作为一种成熟的ADC，已在多项III期临床试验中证明了其延长无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的能力。而DS-8201在临床试验DESTINY-Breast01和Phase III-DESTINY-Breast02中表现出更为优越的疗效，特别是在治疗对T-DM1耐药的患者中，ORR，PFS，OS均获益显著，从而拿下了FDA的首个通行证。

在DESTINY-Breast03试验中，DS-8201在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，更是头对头挑战T-DM1，并且疗效显著优于T-DM1：ORR翻倍，PFS翻近两倍。基于此，FDA也正式批准DS8201的用于二线适应症。未来DS-8201或将代替T-DM1成为HER2阳性乳腺癌患者的标准二线治疗方案。

• HR阳性、HER2阴性

HR阳性、HER2阴性是最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的约70%。尽管被归类为HER2阴性，但其中许多肿瘤仍然具有某种程度的HER2表达。据估计，大约60-65%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌为HER2低表达，可能还有额外的25%为HER2超低表达。这样算下来的话HR+HER2 低/超低表达约占将占乳腺癌人群的~60%。

目前内分泌疗法广泛应用于 HR 阳性转移性乳腺癌的早期治疗；然而，经过两种治疗后，内分泌疗法的进一步疗效往往受到限制。内分泌治疗后的当前标准治疗是化疗，但其反应率和结果较差。

在DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06临床研究显示，在HR阳性、HER2低/超低表达的乳腺癌患者中，DS-8201显示出比传统化疗更好的疗效和安全性，显著提高了患者的PFS和OS。根据DESTINY-Breast04试验结果DS-8201已被FDA批准用于化疗后的HER2低表达转移性乳腺癌。最近在ASCO会议更新的DS-8201的DESTINY-Breast06临床数据，不仅进一步证实了DS-8201在HER2低表达患者的疗效，同时发现在HER2超低表达患者中DS-8201疗效依然出众：在HER2低表达患者中，DS-8201的ORR为56.5%，而化疗组为32.2%。在HER2超低表达患者中， DS-8201的ORR高达61.8%，而化疗组仅为26.3%。而且Enhertu组有13名患者出现完全缓解，而化疗组则未见。这一里程碑式的突破，意味着 DS-8201有望为超过半数的乳腺癌患者群体提供了新的治疗选择。

• TNBC

三阴性乳腺癌(TNBC)，占所有乳腺癌约为10-15%。这种亚型对激素治疗和HER2靶向治疗都无效，治疗选择较少，预后一般较差。大多数TNBC是HER2没有表达，但仍有约~35%TNBC患者可能有低水平的HER2表达。这样算起来的话TNBC中HER2 低表达仍约占将占乳腺癌人群的5%.

在DESTINY-Breast04临床研究显示, 尽管样本数有限，DS-8201在TNBC中的低水平表达HER2患者中展示了具有显著学差异的卓越疗效。其ORR高达50%，接受化疗的患者仅为16%。PFS更是增长了近三倍，OS也获益翻倍。考虑到目前TNBC治疗选择的有限性，以及DS-8201在低水平表达HER2的TNBC患者中的显著疗效，这一研究为这一具有挑战性的亚型提供了新的治疗方向。

另外在这里笔者还想提及下TNBC中布局的另一个重要靶点Trop-2， TROP-2由于在超过85%中的TNBC中表达，使其成为TNBC理想的ADC靶点。目前，代表性的药物包括AZ/第一三共的Dato-DXd，Gilead/Immunomedics的Sacituzumab Govitecan和科伦的SKB264。这些药物在TNBC中都展现出了显著的疗效，其中Sacituzumab Govitecan已经获得了FDA的批准。随着HER2和Trop-2靶点药物的成功开发和应用，TNBC的治疗前景变得更加广阔。然而，这也意味着在TNBC甚至整个乳腺癌治疗ADC靶点中留给其他TAA的空间已微乎其微。

得益于ADC结构的重大突破，改进的连接子设计以允许更高的DAR值、更稳定的有效载荷偶联和增强的旁观者杀伤活性，DS-8201可谓完成了对前辈T-DM1的完全碾压,并实现了前辈完全做不到的事情，其在HER2低表达/超低表达的出众疗效，使其有望覆盖超80%的乳腺癌患者群体，必将重新定义乳腺癌分类和当前的临床治疗范式。

参考文献

1. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.

2. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer.

3. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer.

4. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.

5. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial.

6. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.

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