医微客 - Science子刊：CAR-T新靶点，敲除CD5，增强T细胞疗法抗肿瘤活性

Science子刊：CAR-T新靶点，敲除CD5，增强T细胞疗法抗肿瘤活性

期刊资讯

2024-07-23

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过继T细胞疗法（ACT），特别是CAR-T细胞疗法，在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤中取得了前所未有的临床效果。尽管取得了这些成功，但大多数接受CAR-T细胞治疗的癌症患者要么没有反应，要么最终复发。此外，CAR-T细胞疗法在实体癌以及一些血液类恶性肿瘤（例如T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病等）中尚未显示出显著的治疗反应。

因此，迫切需要增强现有的CAR-T产品，并将这种有效的癌症治疗方法扩展到成功治疗更多类型的癌症。

2024年7月19日，宾夕法尼亚大学的研究人员在 Science 子刊 Science Immunology 上发表了题为：CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies 的研究论文。

该研究发现，CD5抑制了CAR-T细胞的活化，而使用CRISPR-Cas9基因敲除CD5可增强CAR-T细胞在多种血液恶性肿瘤和实体瘤模型中的抗肿瘤作用。从机制上讲，在临床前模型中，CD5敲除推动了T细胞效应功能增强，细胞毒作用、体内扩增和持久性增加，且没有明显毒性。

这些发现表明，CD5是T细胞功能的关键抑制因子，也是过继T细胞免疫疗法的潜在免疫检查点。

过继T细胞疗法临床成功的主要障碍之一是T细胞活化不理想，以及由于T细胞功能障碍导致输注后缺乏持久性。因此，减少对CAR激活的抑制可能会增强过继T细胞疗法的疗效。

在这项最新研究中，研究团队探索了富含半胱氨酸的清道夫受体家族的CD5。CD5与T细胞受体（TCR）复合物相关联，并通过包括SHP1、CBL和CBL-B在内的几种介质抑制其激活。之前的研究已经表明，肿瘤特异性T细胞可以通过下调CD5的表达来增强TCR信号转导，从而经历一个快速的瘤内适应过程。此外，在长期暴露于抗原的外周无反应性CD8⁺T 细胞中观察到CD5表达增加。与野生型小鼠相比，CD5缺陷小鼠对B16黑色素瘤的肿瘤控制有所改善。

之前已有研究评估了CD5缺失作为一种策略，以避免靶向CD5本身的CAR-T细胞中的自相残杀，因为CD5也在正常T细胞中表达。然而，在过继转移的T细胞中基因敲除CD5作为增强其他基于T细胞的免疫疗法的策略尚未得到研究，并且CAR-T细胞中CD5抑制的机制尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队在靶向多种血液恶性肿瘤和实体瘤模型的CAR-T细胞和TCR-T细胞中测试了CD5基因敲除。

研究团队观察到这些过继转移的T细胞的抗肿瘤效果有显著增强，这与T细胞的扩增和持久性增强有关。而且，观察到的抗肿瘤效果超过了PD-1敲除的效果，PD-1敲除是目前正在进行的过继T细胞疗法临床试验中最常靶向的基因缺失。