7月31日，ALX Oncology宣布，其在研CD47抑制剂evorpacept用于既往接受过抗HER2药物治疗的HER2阳性晚期胃癌(GC)或胃食管交界处癌(GEJ)患者的II期ASPEN-06研究取得积极结果。evorpacept在实体瘤研究中取得的积极信号为CD47靶点研发领域燃起了新的希望！

CD47概述

CD47又称为整合素相关蛋白(integrin-associated protein, IAP)，是一种细胞表面糖蛋白分子，属于免疫球蛋白超家族成员。具有5次跨膜结构，是一种在正常细胞以及肿瘤细胞表面表达的抑制性受体，参与多种生理过程，包括细胞增殖、凋亡、迁移和先天免疫反应。

图1 CD47配体蛋白(Cellular Oncology, 2020, 43: 19-30.)

已知的CD47天然配体有三种：整合素(integrin)、血小板反应蛋白-1(TSP-1)和信号调节蛋白α(SIRPα)。

SIRPα是CD47亲和力最高的配体，主要表达在吞噬细胞，包括巨噬细胞和树突状细胞（DC）。CD47与其配体主要参与细胞黏附、细胞迁移、吞噬功能，以及维持机体免疫稳态。

作为"抗吞噬"靶点，在免疫反应中，CD47主要通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传达一个"别吃我"(don't eat me)信号，从而保证正常细胞不被巨噬细胞"吃掉"。机体中老化及多余的细胞，可通过CD47下调引起的吞噬作用而被清除。在这里，CD47扮演了一个"自我（self）" 细胞的标记，而一些肿瘤细胞也会利用CD47-SIRPα信号通路，实现免疫逃逸。因此，CD47成为了肿瘤免疫疗法中一个极具潜力的靶点。

图2 CD47-SIRPα轴对吞噬作用的调控作用(Translational oncology, 2020, 13(12): 100862.)

CD47靶点药物研究

据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有超30款产品进入临床阶段，涉及天境生物、宜明昂科、康方生物和信达生物等药企。

不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。CD47靶点难以成药的主要原因是，红细胞与药物的亲和力远高于肿瘤细胞，导致难以避免血液毒性。

CD47药物研发领域先驱

CD47领域的研发先驱大多选择IgG4抗体亚型，这也是Magrolimab（CD47单抗）所采用的策略。然而Magrolimab的临床开发确屡屡受挫，随着三项Magrolimab三期临床均因无益及死亡风险升高而失败。

另一家在CD47靶点上的先行者ALX Oncology，开始将目光转向实体瘤领域。2023年10月3日，ALX Oncology 宣布ALX148 (SIRPα V1D1-Fc融合蛋白)Ⅱ期临床ASPEN-06的中期数据取得初步疗效，验证了evorpacept与抗肿瘤抗体联合疗法在实体瘤治疗中的潜力。近期，ALX Oncology再次宣布，evorpacept用于既往接受过抗HER2药物治疗的HER2阳性晚期胃癌(GC)或胃食管交界处癌(GEJ)患者的II期ASPEN-06研究取得积极结果。

CD47药物国内研发进展

值得一提的是，在全球多个开发CD47靶向药物的企业中，国内创新药研发企业宜明昂科是仅有的两家(另一家是Trillium Therapeutics, 2021年被辉瑞并购) 在单药治疗临床试验中观察到完全缓解（CR）并具有良好耐受安全性的公司之一。

宜明昂科的IMM01是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，正被开发用于与其他药物联合治疗多种血液肿瘤和实体瘤。4月17日，宜明昂科宣布，替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获CDE许可，标志着公司在CD47靶向药物研究之路上的重要里程碑。7月1日， IMM01联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治性cHL Ⅲ期注册临床试验顺利完成首例患者入组给药，表明IMM01 的临床开发全面进入了注册临床试验研究阶段。

由此可见，由于结构的独特性、表达的广泛性、临床验证安全隐患较大和技术门槛较高等多因素制约，靶向CD47药物的研发难度显著高于抗PD-1单抗，CD47想成为"下一个PD-1"并不容易。但早期CD47靶点研发先行者在探索该靶点道路上遭遇的挫折并不能决定CD47靶点的成败。其他公司可以从早期CD47分子的教训中吸取经验，继续研发新一代CD47分子，并有可能取得成功。吉利德留出来的空窗可以交给后人填补……

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