佟红艳教授：肖志坚教授提到MDS尤其较高危MDS，去甲基化药物即表观遗传学药物是非常重要的药物，在临床上作为治疗首选。目前，我们可获得的有两类药物：一类是阿扎胞苷（即维达莎），另一类为地西他滨。请黄刚教授谈谈阿扎胞苷和地西他滨作用机制的区别及阿扎胞苷的优势。

黄刚教授：阿扎胞苷问世较早，是六七十年代筛选化疗药物时开发出的一个药物。阿扎胞苷大部分结合到RNA上，一部分结合到DNA上，随后发现其可发挥去甲基作用。后期又开发出了新的去甲基化药物如地西他滨，尽量使药物不结合到RNA上，更多的结合到DNA上。因为具有不同的特点，阿扎胞苷和地西他滨的药代和药效动力学会不同。迄今为止，在表观遗传层面上尚无一项完整的研究可以明确这两个药物在细胞内DNA去甲基化程度、差异及具体比例上的差异。从我们的动物实验体会到，阿扎胞苷可能因为大部分结合到RNA，副作用较小，而地西他滨的效果更强，细胞毒性更强，骨髓抑制也更强。

另外，我非常同意肖教授刚才所说，鉴于地西他滨较强的骨髓抑制作用，年龄大的MDS患者应首选阿扎胞苷。阿扎胞苷自2005年获得美国FDA批准以来应用广泛，但实际大家用的剂量均是约定俗成的，并且包括最开始的使用剂量也是来自于欧美的临床试验。众所周知，化疗和去甲基化药物的疗效在不同人种之间的差别较大。因此，为了得出较全面的结论，我认为应根据不同人种开展更进一步、更细致的剂量相关研究，或许有助于筛选出真正受益的患者人群。

佟红艳教授：目前，我们更关注如何使用去甲基化药物及其带来的获益，以及能否在药物使用前更好地预测药物疗效和患者获益。自阿扎胞苷上市以来，我们从未停止寻找去甲基化药物的疗效预测指标。早期聚焦于表观遗传相关基因突变如TET2突变、DNMT3A突变，国外数据表明存在这些突变的患者对去甲基化药物的反应更好。然而，随着更多数据的出现，我们发现这些突变与临床疗效的相关性仍需进一步研究。另外，对于存在有预测价值的分子靶点如TP53突变、复杂核型和-7核型的患者，去甲基化药物的获益较化疗更大。

对于其他预测疗效的经验，我认为还是靠临床经验。比如，去甲基化药物治疗后早期血小板反应是非常好的指标，并且我认为目前是非常明确的指标，早期（尤其第1和第2个疗程后）血小板成倍上升的患者是获益人群。另外，骨髓象的改变先于血象的改变，因此骨髓中原始细胞比例快速下降的患者也是获益人群。总体而言，如果评估去甲基化药物的获益，需要结合分子学特点和临床表现进行综合判断。

佟红艳教授：在MDS治疗中，异基因造血干细胞移植也是一个很重要治疗方法，并且目前是根治MDS的唯一方法。请苗瞄教授分享一下去甲基化药物在MDS移植前、移植中、移植后维持和移植后复发中的地位和研究进展。

苗瞄教授：正如佟教授和肖教授所讲，MDS是一种异质性非常强的疾病，有两大特性：一是骨髓无效造血，二是会向恶性急性白血病转化。迄今为止，医学上探讨了很多移植前治疗、移植的根治治疗及黄教授提及的表观遗传学调控治疗，但这些药物仅在某一层面上发挥作用，目前MDS唯一的根治性治疗手段还是异基因造血干细胞移植。国外和国内有大量数据证实接受异基因造血干细胞移植的中危-2和高危MDS患者可获得最大的长期生存获益。

在临床医学研究层面，目前较受关注的有以下几个问题。第一， MDS移植前是否需要进行疾病危险度下调。第二，如何优化移植中预处理方案，联合去甲基化药物是否能提高移植患者的长期生存，下调预处理中治疗相关毒性，去甲基化药物是否可承担一定作用。第三，对于高危MDS如伴TP53突变的MDS患者，如何下调移植后复发或维持长期缓解，以及预防复发的手段。目前，我们也评估了很多在移植后使用的药物，希望对移植患者轻毒且对供体细胞无损伤，同时还能减少移植后微小残留病灶。经过筛选，去甲基化药物如阿扎胞苷和地西他滨目前被列入临床关注范围。大量探索性临床资料证实，阿扎胞苷在移植后的维持治疗、预防复发及挽救治疗中具有一定作用，并且在移植后使用安全性且耐受性较好。目前，我们也在探索阿扎胞苷与其他药物如传统DOI或新靶点药物（如BCL-2抑制剂、PD-1抑制剂等）组合的疗效。同时，我们也要兼顾药物能否区分GVL效应和GVHD效应，进而更好地提升抗肿瘤作用。我们希望中国MDS/ MPN工作组成立后能开展并扩大一些多中心的前瞻性队列研究，才更能提示患者移植后的长期生存能否进一步提高。

佟红艳教授：去甲基化药物于2005年在国外已上市，在中国上市较晚，我们的使用经验随后也在慢慢积累。国外要求去甲基化药物的治疗是连续使用，直至治疗失败，所以很多国外临床研究（包括回顾性研究）中去甲基化药物的中位疗程数都超过6个疗程。近几年，国内工作总结提示去甲基化药物中位疗程数才达到4个疗程。因此，国内去甲基化药物疗程数与国外尚存差距。请肖志坚教授谈谈如何管理才能提高患者的依从性？

肖志坚教授：有关表观遗传学药物疗程数这个问题，主要涉及两个概念。第一个概念是起效疗程数，就目前的最低起效疗程数而言，一般至少2个疗程。前面佟教授提到一个非常实用且简单的指标，即用药后血小板计数是否成倍增长，如果早期血小板计数没有成倍增长，之后再起效的可能性比较低。第二个概念是达到最佳疗效的疗程数，阿扎胞苷一般需要6个疗程，地西他滨需要4个疗程。

去甲化药物一旦起效则需要维持治疗。关于维持治疗，ASH会议上曾有论坛说到，患有MDS就像开上悬崖的卡车，或者选择加速冲向悬崖，或者选择踩刹车缓慢前移。如果选择踩刹车，则需要持续进行，直至完全失效。因此，我们应该持续应用，直至失去疗效。

另外，近期我们总结了我们中心使用地西他滨治疗失败的原因，其中一个非常重要的原因是患者起效后如果延迟给药时间超过2个月，复发率会增高。目前国际上要求一旦到达最佳疗效，可适当延长给药时间，但通常不要超过2个月。与化疗药物不同，表观遗传学药物治疗起效后发生感染、骨髓抑制的机会明显减低。因此，在这种情况下推荐患者在门诊治疗，若患者出现严重的骨髓抑制和严重感染，可将患者收入院处理。

佟红艳教授：实际上，我们要在治疗初期将这样的理念包括去甲基化药物的特点明确告知患者。患者在理解药物维持治疗的重要性之后，依从性则会提高。与化疗不同，化疗讲究1个疗程的完全缓解，去甲基化药物则需持续治疗以得到最大获益。