在EGFR突变阳性（EGFRm）NSCLC中，约40%的患者在病程中会发生CNS转移，包括脑实质转移（BM）和/或脑膜转移（LM），且CNS转移与不良预后息息相关^[1]。奥希替尼是一种高选择性、不可逆抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，且具有CNS活性的第三代EGFR TKI，既往研究证实其对CNS转移有较好的疗效。无论T790M状态如何，在合并LM的EGFRm NSCLC中，使用奥希替尼160mg 每日一次（qd）具有显著的全身及CNS疗效^[2]。本项研究探讨了既往接受第一/二/三代EGFR TKI治疗进展后，T790M突变阳性伴BM（BM队列）或LM伴/不伴BM（LM队列）NSCLC的患者，接受奥希替尼160mg qd的疗效和安全性。

研究设计：

图1 研究设计

本项研究为多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，研究设计见图1。入组标准为EGFR敏感突变、经EGFR TKI治疗后耐药（若患者接受第三代EGFR TKI治疗，则要求颅外病变稳定）、组织或血液中检出T790M突变、伴有BM或LM的NSCLC患者。分为2个队列，BM队列的主要研究终点为总缓解率（ORR）（H0：10% vs H1: 30％）; LM队列的主要研究终点为总生存期（OS）（H0：3个月vs H1：5个月）。数据截止时间为2019年3月31日。

1.基线特征

研究共纳入80例患者，BM队列和LM队列各40例。除LM队列纳入1例G719X突变患者外，其余纳入患者均为19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变。所有患者既往均接受过EGFR TKI治疗，BM队列和LM队列中分别有18例（45%）和17例（43%）患者既往接受过第三代EGFR TKI治疗。

2.疗效及安全性分析

BM队列

BM队列的中位随访时间为9.15个月（95%CI 5.08-14.43），中位总体无进展生存期（PFS）为7.3个月（95％CI 5.7-NA），中位OS尚未达到。颅内疾病控制率（DCR）为77％，ORR为52%，其中完全缓解率（CR）为7%。1例（3%）患者出现颅内进展，11例（28%）患者出现颅外进展，3例（7%）患者出现颅内和颅外进展。（见图2）

图2 BM队列的临床疗效

LM队列

LM队列的中位随访时间为9.77个月（95%CI 7.74-15.34），中位总体PFS为9.0个月（95％CI 7.2-NA），中位OS为18.4个月（95％CI 9.4-NA）。颅内DCR 为90%，其中CR为13%, 非CR/非疾病进展率（PD）为77%。4例（10%）患者出现颅内进展，9例（23%）患者出现颅外进展，2例（5%）患者出现颅内和颅外进展。（见图3）

图3 LM队列的临床疗效

安全性

观察到的不良反应多为1或2级，主要表现为食欲下降、腹泻和体重减轻，BM队列和LM队列中观察到3级及以上不良事件（AE）的患者数分别为10例和13例，两队列中仅1例患者因不良反应而停药，其余所有患者均耐受。

既往接受/未接受第三代EGFR TKI的PFS

BM队列中，共18例既往接受第三代EGFR TKI治疗的患者，mPFS为5.7个月；22例既往未接受过第三代EGFR TKI治疗的患者，mPFS 为10.8个月（P=0.24）。

LM队列中，共17例既往接受第三代EGFR TKI治疗的患者，mPFS为21.9个月；23例既往未接受过第三代EGFR TKI治疗的患者，mPFS 为8.0个月（P=0.59）。（见图4）

图4 既往接受/未接受第三代EGFR TKI治疗的患者PFS

在这项研究中，奥希替尼160mg对既往接受EGFR TKI治疗进展后，T790M阳性伴BM和/或LM的NSCLC，表现出令人欣喜的ORR和良好的安全性，为患者提供更多生存获益的可能。使用奥希替尼160mg治疗，在BM队列中，颅内ORR 达52%，其中CR为7%，中位总体PFS为7.3个月，mOS未达到；LM队列中，颅内DCR达90%，其中CR为13%，中位总体PFS为9.0个月，mOS为18.4个月。两队列中，颅外进展的发生率均高于颅内进展发生率。在既往接受EGFR T790M 靶向治疗患者中，奥希替尼160mg显示出与未接受过EGFR T790M靶向治疗患者相当的疗效。