医微客 - 【2019IMW抢先看】屈晓燕教授：新四药诱导治疗进一步提高MM深度缓解率

【2019IMW抢先看】屈晓燕教授：新四药诱导治疗进一步提高MM深度缓解率

临床医学

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编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第17届国际骨髓瘤研讨会将于2019年9月12-15日在美国波士顿举行。该会议是骨髓瘤领域首屈一指的学术会议，旨在汇集骨髓瘤临床和实验科学家，共同探讨骨髓瘤相关的创新技术、新进展以及对存在争议的问题。本次大会将公布探讨D-VTd方案治疗适宜移植的新诊断多发性骨髓瘤（MM）疗效与安全性的CASSIOPEIA研究高危亚组分析结果（摘要号：OAB-003）。【肿瘤资讯】特邀南京医科大学第一附属医院血液科的屈晓燕教授对该研究进行了点评，详情如下。

屈晓燕

南京医科大学第一附属医院血液科
医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
南京医学会血液病专科分会青年委员
江苏省医学会血液分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员
中华中医药学会血液病分会委员
江苏省第五期“333工程”第三层次培养对象，南京医科大学第五批次优秀中青年学科带头人
主要研究方向多发性骨髓瘤骨髓微环境致病机制及分子靶向治疗基础
第一作者发表SCI论文数十余篇
主持国家自然科学基金，江苏省自然科学基金，中国抗癌协会-新基血液肿瘤基金，江苏省第五期“333工程”科研项目等多项基金
研究成果获江苏省科学技术奖三等奖1项，江苏省卫生厅医学新技术引进奖2项，南京市科学技术进步奖三等奖2项，上海科技进步奖一等奖1项，中华医学科技二等奖1项，上海医学科技二等奖1项

研究背景

高危细胞遗传学异常和国际分期系统（ISS）III期是多发性骨髓瘤（MM）患者不良预后因素。这项随机、开放、3期的CASSIOPEIA试验在适合行自体干细胞移植的新诊断MM患者中，比较D-VTd（CD38单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）与VTd的疗效。中位随访18.8个月，D-VTd组进展/死亡风险降低了53%，改善了严格的完全缓解（sCR）率，≥完全缓解（CR）率（≥ CR）和微小残留病（MRD）。本摘要针对基于细胞遗传学和ISS分期的高危患者进行亚组分析。

研究方法

适合行自体干细胞移植（ASCT）的患者根据所属单位（IFM 或HOVON），ISS分期（I，II，或III），以及细胞遗传学进行分层。高危细胞遗传学定义：FISH检测（≥50%异常细胞）和/或t（4；14）（≥30%异常细胞）。患者按照1:1比例随机进入D-VTd或VTd组，分别移植前接受4个疗程D-VTd/VTd诱导治疗，移植后接受2疗程D-VTd/VTd巩固治疗。主要终点是巩固结束（ASCT后100天）的sCR率，次要终点包括MRD阴性率（多参数流式分析，10-5），≥CR率和无进展生存（PFS）时间。

研究结果

共招募1085例患者，D-VTd组543例患者，VTd组542例患者，15.2%的患者具有高危细胞遗传学异常。ISS分期I，II和III期的患者分别占39.8%，45.0%和15.2%，D-VTd组II期的患者更多（47.0% vs 43.0%），而III期患者两组比例接近（15.5% vs 14.9%）。巩固治疗结束后的sCR率D-VTd组较VTd组显著增高（28.9% vs 20.3%; odds ratio [OR], 1.60; 95% CI, 1.21-2.12; p =0.0010）。亚组分析提示，各亚组中sCR率D-VTd组均较VTd组显著增高，但高危细胞遗传学患者(OR, 0.83; 95% CI, 0.42-1.66)和ISS III期(OR, 1.07; 95% CI, 0.54-2.12)患者无改善。但高危细胞遗传学和ISS III期患者接受D-VTd治疗组≥CR率（高危细胞遗传学组：36.6% vs 32.6%; OR, 1.11; 95% CI, 0.58-2.10；ISS III期组：44.0% vs 33.3%; OR, 1.54; 95% CI, 0.83-2.88）与VTd组比较是显著增加的。D-VTd组与VTd组比较，MRD阴性率显著增高（63.7% vs 43.5%; OR, 2.27; 95% CI, 1.78-2.90; p <0.0001），高危细胞遗传学患者（59.8% vs 44.2%; OR, 1.88; 95% CI, 1.02-3.46）和ISS III期患者同样获益（64.3% vs 45.7%; OR, 2.14; 95% CI, 1.15-4.00）。中位随访18.8个月，D-VTd组进展/死亡风险减低（HR, 0.47; 95% CI,0.33-0.67; P<0.0001），高危细胞遗传学患者（HR, 0.67; 95% CI, 0.35-1.30）和ISS III期患者同样受益（HR, 0.66; 95% CI, 0.32-1.39）。

研究结论

亚组分析显示，D-VTd组各亚组患者sCR率均高于VTd组，但伴有高危细胞遗传学异常和ISS III期的患者无改善。此研究中sCR评估采用了严格的IMWG的标准，但从≥CR率、MRD阴性率以及PFS来看，伴有高危细胞遗传学异常和ISS III期的患者接受D-VTd治疗是获益的。深度缓解是否可带来预后的改善将在该试验随后的随访以及第二部分的研究中揭晓。

屈晓燕教授点评

随着新药的不断研发，MM治疗模式在不断演进。对于新诊断的MM患者，一线治疗的前景正在演变，当前是以硼替佐米和激素为基础，加入来那度胺这个新兴的角色。未来从三药的组合中将引入单抗类药物，通过单抗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和激素四药组合，不仅提高了反应率，更重要的是提高了深度缓解率。在适合自体干细胞移植患者的GRIFFIN 研究中，采用4疗程D-VRd方案诱导治疗，自体干细胞移植一线巩固后继续2疗程D-VRd方案巩固，随后进入D-R联合维持治疗。结果令人鼓舞，巩固治疗后63%的病人获得CR以上缓解，维持治疗后94%的病人获得CR以上缓解；巩固治疗后50%的病人取得MRD阴性。ALCYONE和MAIA是两项在不适合行自体干细胞移植的初诊患者中开展的临床试验，分别在VMP和Rd方案基础上加入CD38单抗，两项研究的主要终点均为PFS。在VMP基础上加入CD38单抗与VMP组比较，总反应率（ORR）（91% vs 74%，p <0.0001），≥VGPR率（73% vs 50%，p <0.0001），≥CR率（45% vs 25%，p <0.0001）及MRD阴性率（27% vs 7%，p <0.0001）均显著增加，PFS（未达到 vs 19.1个月）延长。Rd方案联合CD38单抗，不论是≥75岁还是 <75岁的患者，D-Rd均能显著提高ORR及MRD阴性率；中位随访28个月后，不论哪一年龄组，D-Rd均能显著降低疾病进展和死亡风险（降低44%）。

在CASSIOPEIA研究中，与上述研究结果类似，在三药基础上引入CD38单抗增加了深度缓解率。但该研究的主要终点设置为sCR，就主要终点而言，无论是根据性别、年龄、MM类型、肌酐清除率及肝功能状态，D-VTd组均有提高；但对于伴有高危细胞遗传学和ISS III期这部分高危患者，sCR率无改善。然而，从次要终点来看，≥CR率和MRD阴性率，伴有高危细胞遗传学和ISS III期的患者仍然是获益的。对于这部分患者前期的深度缓解是否可以转化为更优的PFS甚至总生存（OS），后期第二部分结果我们将拭目以待。

值得注意的是，不同的临床试验对于高危细胞遗传学患者的定义有所不同，cutoff值也有不同。在CASSIOPEIA研究中，对于细胞遗传学高危的患者，定义为FISH检测（≥50%异常细胞）和/或t（4；14）（≥30%异常细胞）。在CD38治疗复发难治患者的CASTOR临床试验中，高危细胞遗传学包括了del(17p)，t(4;14)，t(14;16)；而在TOURMALINE-MM1中，del(17p)，t(4;14)和t(14;16)阳性的cutoff值分别是5%，3%和3%。因此对于不同临床试验的高危细胞遗传学患者的结果需注意辩证看待。

以上研究结果提示，现阶段的诱导治疗方案不一定是“最佳”方案，引入新的作用机制药物组合的新四药诱导治疗，可能更接近MM临床治愈的目标或达到长期生存（>10-20年）。

责任编辑：Amiee

参考文献

Sonneveld P, Attal M, Perrot A, et al.OAB-003.Daratumumab Plus Bortezomib, Thalidomide, and Dexamethasone (D-VTd) in Transplant-eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Subgroup Analysis of High-risk Patients (Pts) in CASSIOPEIA