癌症治疗后不孕很常见，男性癌症生存者不孕发生率是其同胞2倍，成为父亲的可能性下降44%，女性生存者活产率下降18%，HCT生存者怀孕可能只有正常的1/36。不育的困扰和相关信息缺乏导致患者抑郁、生活质量降低，癌症治疗前咨询可减少遗憾，然而医生并不总是能向患者提供充分的生育风险信息，68%患者报告未曾与医生讨论过生育问题。

女性卵母细胞数量相对固定，而男性精子形成几不受限。

治疗前精子数量减低在罹患癌症男性很常见，主要是睾丸癌、霍奇金淋巴瘤（HL）和白血病。由于可持续产生精子，睾丸对细胞毒治疗损伤非常敏感，少精子症和无精子症可能源于支持细胞、间质细胞、干细胞和丘脑-垂体-性腺轴受损。成熟精子对DNA损伤很敏感，因此近期有细胞毒治疗史者不宜精子保存。

烷化剂、铂和放疗对精子影响最大，治疗年龄似乎不会影响成人不育风险，但对青春期前男孩的影响不清楚。永久无精子症发生于90%男性HL烷化剂治疗后，如MOPP和COPP，ABVD仅导致短暂低精子症，约18个月后精子数回复正常。使用等量环磷酰胺模型评估治疗强度可准确预测生育风险。

放疗对精子的影响很复杂，低剂量放疗（＜0.1Gy）就会影响精子产生，2～3Gy可导致暂时无精子症，4～6Gy无精子症发生率明显增加，剂量越高恢复的可能性越低，＞6Gy可能永久无精子。放疗后10周发生低精子症，18周发生无精子症，分次放疗会加重毒性。

HCT前清髓（MA）预处理后，男性普遍表现为高促性腺激素性腺功能减退和无精子症。治疗后12～18个月至5年或更长时间，精子计数可能恢复，50%男性可重新正常产精。精子生成是否恢复主要取决于治疗强度，但高剂量烷化剂和全身照射（TBI）达12Gy也可能恢复产精，因此每年都应监测精子发生、睾酮水平和性功能。移植物抗宿主病（GVHD）是异体HCT后长期无精子症的独立风险因素，风险增加2倍。

女性生育较难准确衡量，闭经不等同不孕，恢复规律月经也不意味着生育能力恢复。评估含卵母细胞的卵泡数量可较好的反应卵巢储备功能，雌二醇、FSH、LH和周期性月经并不能良好反应卵巢储备，经阴道超声检测抗Müllerianone激素（AMH）水平和腔内卵泡计数（AFC）可能更有意义。女性卵巢功能受损后无法恢复，即使恢复月经，卵巢早衰（POF）也很常见，POF源于原始卵泡枯竭和卵巢储备减少，是细胞毒治疗后最易忽视的严重后果。对儿童癌症生存者21岁时的研究显示，女性25岁前绝经风险，腹部放疗增加3.6倍，烷化剂化疗增加9.2倍，同时接受两种治疗增加27倍。永久性闭经与患者年龄、化疗药物种类和剂量有关，烷化剂，特别是甲基苄肼、马利兰和铂剂导致POF风险明显增加，老年女性治疗后月经恢复的可能性较小。

化疗影响卵巢的机制很多，包括化疗损害成熟卵泡和颗粒细胞、导致原始卵泡凋亡、卵巢萎缩和皮质纤维化等，PI3K/PTEN/Akt等多种途径参与卵泡池的耗竭。放疗对卵母细胞有直接毒性，＜2 Gy就可导致50%卵母细胞死亡。发生永久性卵巢衰竭的年龄取决于治疗时患者年龄及放疗剂量，10岁的不孕剂量为18.4Gy，30岁降至14.3Gy，很好的解释了MA TBI女性永久性卵巢衰竭的现象。异体HCT后，GVHD也可靶向卵巢导致卵巢衰竭。

一些新药具有性腺毒性，贝伐单抗治疗导致的卵巢衰竭发生率34%（对照组2%），克唑替尼与男性性腺功能低下有关。

胚胎或卵母细胞冰冻保存是女性FP标准方法，精子冰冻保存是男性FP标准方法

虽然低精子数在男性诊断癌症时很常见，仍应尝试收集精子冷冻保存，开始治疗之前应获取三份标本，以便将来用于宫内受精（IUI）或体外受精（IVF），少精子症者可行卵子胞浆内精子注射（ICSI）。治疗后无精男性，可行睾丸精子富集（TESE），50%的睾丸提取液中可发现有活力精子，可成功的IVFICSI妊娠。细胞毒治疗后需有足够时间让未暴露的精原干细胞发育成精子。睾丸组织低温保存为研究性的，是青春期前男孩的唯一选择，但可能受到白血病细胞污染。下丘脑-垂体-性腺抑制对男性生育能力的保留无作用。

为了获得卵母细胞用于胚胎或卵母细胞冷冻保存，可使用激素刺激多个卵泡同时成熟。有些刺激卵泡成熟的方案为非月经依赖性，可在 10～12天内诱导卵泡成熟，然后取卵母细胞冷冻保存或与精子孵育产生胚胎再冷冻。 卵母细胞获取存在一些缺点：延迟癌症治疗近2周，存在医学风险；患者暴露于高雌激素水平，增加肝脏毒性或血栓形成风险；由于细胞减少、感染或心肺功能受损，卵母细胞获取可能无法施行。

上述方法的成功取决于女性年龄、冷冻保存方法以及伴随的内分泌或妇科情况。母体年龄影响卵母细胞数量和质量，非整倍体与年龄增加有关。患癌女性胚胎冷冻保存后的妊娠率与因其他指征接受生育治疗的女性相当。玻璃化冷冻为首选，对卵母细胞和胚胎生存、受精和妊娠率都更好。

无伴侣、对保存胚胎组织有异议或无条件进行胚胎冷冻保存时可选择冷冻卵母细胞，活产率与新鲜卵母细胞相似，但受孕率减低25%，癌症治疗前冷冻卵母细胞（年龄28～40岁）的活产率44%。

卵巢组织冷冻保存是一项实验性技术，通过腹腔镜获取整个卵巢并冷冻，完成癌症治疗后重新植入，这是青春期前女孩的唯一选择，可在无激素刺激下立即进行，再植入可恢复患者正常激素功能，保持生育能力和正常的激素环境，但恶性血液病可因卵巢再植入复发，因此对初诊血液肿瘤患者为禁忌。缓解期卵巢组织冷冻保存的安全性有待确定。

关于激素治疗的争议很大，如促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）用于卵巢保护。研究显示，乳腺癌女性使用GnRHa有获益，血液病患者相关资料很少，一项淋巴瘤研究表明GnRHa对预防化疗所致POF无效，但小型研究显示HCT前给予GnRHa可能有保护作用。

相对于异体HCT 前的MA预处理，减低强度预处理（RIC）可更好地保护生育能力，但要权衡生育与治疗的风险与获益，而且RIC对FP只是理论上的获益。

不孕风险可影响患者治疗决策，因此强调患者教育和共同决策对制定治疗计划的重要性。血液科医生必须与患者和生殖专家沟通合作，共同参与风险和获益的权衡。

血液肿瘤患者通常急性发病，巨大纵隔肿块可能妨碍患者平躺取卵或导致心肺功能受损；白细胞增多、血小板减少、弥散性血管内凝血或感染都不允许侵入性手术或延迟治疗。血液学家的首要责任是紧急处理原发病，FP通常为次要目标。必须立即开始癌症治疗的急症患者，唯一可能的干预是激素，如GnRHa。GnRHa的副作用是抑制月经，对因严重血小板减少导致月经过多患者有益。血液肿瘤女性患者必须尽早了解不孕风险，最好是癌症治疗开始之前，这样可减轻生存者的痛苦。

通常用于急性白血病和HL的初治方案并不引起立即和永久的卵巢衰竭（＜20%）。高强度HL方案，如BECOPP和含烷化剂方案如CHOP与更高的生育风险相关，复发疾病的挽救治疗通常是更强烈的化疗联合HCT治疗,不育风险非常高。因此缓解期女性获取卵母细胞可能是保持生育的唯一机会，这些女性的AMH水平和卵母细胞产量较低但却足以进行健康妊娠。

约25%的CML患者年龄不足50岁，多数为慢性期（CML-CP），需终身TKI治疗。服用伊马替尼的男性可安全生育，其他TKI数据很少，TKIs是FDA的D类妊娠药物。

希望怀孕的女性CML-CP须考虑如下：TKI治疗前或治疗期间获取卵母细胞的灵活性最大，如CML获得并维持完全分子缓解，则有可能终止治疗，并可在相对较短时间内妊娠，如未得到最佳反应或患者不希望中止TKI，可行患者卵母细胞受精和非母体妊娠，但过程复杂，有时受限于所在国家和国际法规。一些女性CML患者不符合TKI中止条件，但却选择停用TKI以便受孕妊娠，适合这种方法的女性需表达典型bcr/abl转录本，并获得主要分子学反应（＜0.1%），每月qPCR检测 bcr/abl，如bcr/abl出现1 个log上升可行干扰素治疗。怀孕期间诊断为CML女性可观察或干扰素治疗。CML女性的生殖和选择必须因人而异，迫切需要指南的指导。

非恶性血液疾病是移植的部分适应症，自体HCT有很好的应用前景，患者生育受损概率较低。

镰状细胞病（SCD）患者的生殖问题很复杂，其基线生育能力即有降低，24%男性性腺功能减退，少精和无精子症很常见，羟基脲（HU）可进一步降低精子数量，甚至不可逆转，因此有人倡导HU之前冷冻精子，输血可改善激素水平和精子数量，可在精子冷冻前考虑使用。

异基因HCT可治愈SCD，改善健康相关生活质量，但SCD HCT后的生育风险知之甚少，这对儿童尤其关键。儿童MA HCT可导致女性高不育率和POF，男性表现为高促性腺激素或低促性腺激素性腺功能低下，提示一些男孩可能无法达到青春期。一项小型研究显示， SCD儿童接受RIC异基因HCT可更好保留性腺功能。一些成人SCD患者对异基因HCT后不孕也不能接受，因此了解患者所想有助于指导治疗选择。

SCD女性进行FP可能存在风险，1～5%患者可发生卵巢过度刺激综合征（OHSS），引起渗出、肾功衰竭、腹痛和血栓栓塞。一小型系列研究描述SCD女性行卵母细胞获取时OHSS发生率很高，但其他研究结果则是并发症较少。卵巢组织冷冻保存也可行，对伴侣也是SCD携带者或为SCD的患者，再植入前遗传学诊断的IVF是重要考虑因素。

影响FP的因素包括：医生缺乏相关知识或缺少耐心；患者缺少相关认识；医保覆盖不全面；文化也是重大挑战，对于部分患者而言，FP是全新的领域。ASCO推荐所有医生均应与患者讨论FP相关问题，提供教育手册并转诊患者进行生殖咨询。

几项技术可能为FP开辟新的途径：回收未成熟卵母细胞体外促成熟，无需卵巢刺激；卵母细胞和精子由未成熟干细胞发育而来，化疗期间使用保护剂；卵巢内动脉输注G-CSF动员的造血干细胞可改善卵巢储备，促进女性怀孕。

提高POF风险分层至关重要，AMH、FSH和AFC均是卵巢功能的生物标志物，AMH可预测绝经和化疗所致闭经时间，但预测生育能力有限。未来的预测模型必须考虑治疗年龄、既往治疗、健康状况以及新的卵巢储备标志物，并进行个性化治疗和监测的研究。

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