崔同建

教授

福建省立医院肿瘤内科主任、主任医师
医学硕士，教授，硕士生导师
中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专家委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专家委员会委员
福建省医学会肿瘤学分会副主任委员
福建省癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委

               

陈群

教授

福建省福州肺科医院肿瘤科科主任 主任医师
福建医科大学临床教学副教授
IASLC(国际肺癌研究协会)会员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会常委
北京医学奖励基金会肿瘤综合治疗专家委员会常委
中国医促会胸部肿瘤内科分会委员
福建省化疗质量控制委员会专家组成员
福建省癌症疼痛示范病房管理委员会专家组成员
福建省抗癌协会常务理事
福建省肿瘤学会常务委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
福建省肺癌专业委员常委
福州市肿瘤化疗质控中心主任
福州市医学会肿瘤分会主委

崔同建教授：抗血管治疗药物是一种特殊的抗肿瘤治疗药物，可以改善肿瘤血管的微环境，使血管正常化，增加药物在肿瘤部位的浓度，从而更好地发挥抗肿瘤作用。多项研究证实，正常化的肿瘤血管也可以使肿瘤微环境中的免疫细胞的活性增加。理论上，免疫治疗和抗血管生成两者互相影响，具有协同效应。免疫联合抗血管生成治疗的机理可能包括四个方面：第一，抗血管生成药物降低了髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可模式（重塑微环境）；第二，抗血管生成药物通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化（抗原识别）；第三，抗血管生成药物正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）；第四，抗血管生成药物通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能（免疫功能恢复）。

崔同建教授：化疗时代，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方法有限，仅有化学治疗一种；10余年前，靶向治疗的出现为驱动基因阳性患者提供了另一优选抗肿瘤治疗方式；近年来，免疫治疗非常热门，2018年甚至被誉为“中国免疫治疗元年”。新的治疗方式的涌现主要是从不同角度针对肿瘤的“十大特征”来探究有效的治疗方式，包括抗血管生成治疗、免疫治疗和靶向治疗。目前，靶向治疗也步入了联合治疗时代，通过联合治疗来提高治疗疗效、克服靶向耐药等，临床试验表明，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗或抗血管生成治疗均取得不错的疗效。免疫治疗单药治疗的有效率并不是很高，因此，同样期望通过联合（化疗、抗血管）治疗在提高治疗的有效率。E4599、AVAIL研究已经证实了化疗联合抗血管治疗的疗效，而IMpower 150研究再联合PD-L1抑制剂，其疗效更加显著，也进一步显示了联合治疗的优势。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了多项实体瘤中免疫联合抗血管治疗的研究，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等，都得出了阳性结论，但是大部分为II期临床研究，还有待III期临床研究的进一步证实。另外，不同药物联合疗效是否存在差异：如IMpower 150研究已经证实了作用于细胞膜外的大分子抗血管生成药物联合PD-L1免疫抑制剂和化疗疗效显著，那么作用于细胞内的小分子抗血管药物联合的疗效是否也是如此呢？如果联合的是PD-1抑制剂，是否会取得相似的疗效？都还有待进一步探究，非常期待相关研究结果的公布能为我们一一释疑。目前一些小分子的血管内皮生长因子受体（VEGFR）单抗跟PD-1的联合已经在肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等瘤种进行了初步的探究，不同机制药物的联合在未来是非常值得我们关注的方向之一。

陈群教授：一线治疗是指初治患者首次接受的系统治疗方式。随着肺癌诊疗的进步，肺癌的治疗手段日益丰富，患者治疗线数显著增多，同时，肺癌患者的生存期也成倍延长，治疗相关耐药的状况更为常见。对于治疗效果较好的药物通常其治疗探索的规律为多线然后逐渐前移，抗血管生成药物也不例外，就既往的研究数据和临床实践而言，好药早用可能效果也会更加显著，患者获益更加明显。但是，以大分子抗血管生成药物为代表的抗血管靶向药物具有两大特点：第一，单药使用往往效果不佳；第二，联合其他治疗可以获得更优的疗效。

安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点抗血管生成药物，单药使用有效，而联合治疗目前在探索中，似乎联合效果更佳。目前安罗替尼已经在NSCLC三线及以上获批适应证，治疗线数前移趋势明显。尽管上市时间并不长，但是势头发展迅猛，多项临床研究如ALTER0303、ALTER 1202等，结果相继在世界各大会议亮相，如ASCO、ESMO、WCLC等，问鼎世界顶级杂志JAMA ONCOLOGY等，证实了安罗替尼在多个瘤种的有效性，也值得我们进一步推广使用。既往，肺癌患者在经历一、二线治疗后，后线基本无计可施了，但是安罗替尼的出现填补了这一空白，进一步延长患者生存。同时，随着诊疗的进展，抗肿瘤治疗手段越来越多，安罗替尼也为其他后线治疗起到了衔接作用。根据安罗替尼已发布的多中心临床研究数据来看，安罗替尼的抗肿瘤治疗疗效还是相当理想的，但是它能否继续前移甚至一线使用呢？目前还有待高级别临床研究数据的进一步证实。

崔同建教授：安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。已于2018年在国内获批用于晚期NSCLC三线及以上的治疗，并于近日获批用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。除此之外，安罗替尼在其他实体瘤中也取得了较好的研究数据，如甲状腺髓样癌、肾癌、食管鳞癌以及小细胞肺癌。尽管这些研究都是II期临床试验，但是对III期临床研究有很好的指导作用，虽然很多适应证并未获批，但值得欣慰的是中国的CSCO指南已经将安罗替尼作为小细胞肺癌、食管鳞癌的治疗推荐写进了指南，对我们的临床具有很大的指导意义。

在真实世界的临床实践中，临床医生参照指南予以患者规范诊疗，NSCLC患者的一线治疗，会根据患者的驱动基因突变的状态选择最佳的治疗方式，但是由于年龄、PS评分、耐受程度、经济能力等限制异，不是所有的患者都有条件接受标准化治疗，特殊情况下可能后线的治疗可以考虑前移。因此，临床上对于高龄、PS评分差，经济条件有限的患者可以考虑将安罗替尼往前线移，临床上我们也遇到了个别患者前线使用安罗替尼获得了很好的生存获益，并且安全性良好。另外，鳞癌通常是大分子抗血管治疗药物的禁忌，而小分子的抗血管生成药物如安罗替尼，ALTER0303研究的亚组分析结果已经证实了其对鳞癌患者的疗效，并且安全性相对较好。

陈群教授：在安罗替尼获批上市用于NSCLC三线及以上治疗之前，其他的抗血管生成药物也有应用，主要为进口药物，价格昂贵，禁忌症多，部分患者疗效不甚理想，导致临床医生对此类药物的信心不足。安罗替尼刚上市时，我们也持怀疑态度，担心临床研究数据和真实世界的疗效差距较大，但在两例NSCLC患者使用后，对安罗替尼的认识大为改观，患者的确获得了非常显著的临床获益，肿瘤缩小，临床症状改善，生存时间也显著延长。生存时间的延长也意味着患者等待新药的时间延长，活的越长机会越多，为后线治疗赢得时间，从而可以衔接后线治疗。另外，原来使用过的药物再次挑战的成功性也很大，反复交替或联合使用，甚至可以为患者赢得一年甚至更长的生存时间，让患者的治疗“柳暗花明又一村”。希望未来安罗替尼有更多适应证获批，为更多的患者甚至是无路可走的患者提供一种新的治疗手段，继续延长患者的生存时间。

崔同建教授：既往小细胞肺癌(SCLC)被认为是恶性程度高，发展快，治疗手段相对有限的一种恶性肿瘤，患者预后普遍较差，一二线治疗进展后基本无计可施。近年来，小细胞肺癌的研究取得了一定的进展，其结果令人振奋，甚至有学者认为小细胞肺癌的“严冬”要过去了。2018年WCLC上公布了一项我国学者发起的关于安罗替尼对比安慰剂用于晚期SCLC三线及以上治疗的随机、双盲II期临床研究研究（ALTER1202），结果令人振奋。安罗替尼对比安慰剂显著延长无进展生存(PFS)，两组的PFS分别为4.1 vs 0.7个月(HR =0.19, 95%CI 0.12~0.32,P<0.0001)，降低了81%的疾病进展风险。安罗替尼组和安慰剂组的客观有效率（ORR）分别为4.9% vs 2.6%，略有改善；疾病控制率(DCR)分别为71.6 % vs 13.2%（P<0.0001），差异显著。该研究在会议上引起了热议，并对安罗替尼能否成为SCLC的三线及以上标准治疗进行了深入的探讨。由中国人发起的在中国进行的ALTER1202研究在国际上也取得了一定的轰动效应，我们也看到了中国学者对于恶性肿瘤，尤其是小细胞肺癌也做出了中国人自己的贡献。

期待安罗替尼能够尽早获批上市，为SCLC患者三线治疗提供新的治疗策略。另外，是否可以考虑联合治疗SCLC？目前，国外获批了SCLC三线免疫治疗，对于PS状态较好的患者，是否可以考虑抗血管治疗联用免疫治疗，或许这是未来研究的重点方向。再者，我们是否可以在SCLC中复制其他肿瘤的成功经验。期待更多的临床研究的发起，为SCLC患者提供更多的生存获益。

陈群教授：安罗替尼上市后为SCLC患者的治疗也带来了一定的希望。过去的30年，SCLC一直处于天花板效应中，很难突破治疗瓶颈，其治疗方式仍然是以放化疗为主，尽管有效，但是患者很快耐药复发进展。ALTER1202研究显示，安罗替尼用于既往接受过至少2线化疗的SCLC患者，显著改善PFS和ORR。OS数据尚未成熟，但观察到安罗替尼组的获益。安罗替尼的安全性与既往报道相似，未观察到新的不良事件。而临床上我们也观察到了安罗替尼用于SCLC的三线及以上治疗的疗效基本也临床试验一致。期待安罗替尼SCLC适应证的获批，为SCLC患者提供一种新的治疗策略。同NSCLC，老年SCLC患者可能也是安罗替尼具有治疗优势的人群，而联合治疗也是安罗替尼的探索方向之一，期待联合治疗可以为患者带来更大的生存获益。