吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

2018年，作为首个在国内获批上市的PD-1抑制剂，欧狄沃不仅彻底改变了肿瘤的治疗策略和格局，还为晚期肺癌患者带来了新的治疗选择，让长期生存成为可能。回顾欧狄沃在国内上市的这一年，BMS公司及众多临床研究者并没有停止前进的步伐，仍在不断开展进一步的临床研究，为欧狄沃更好、更广泛地造福肺癌患者而努力。

目前，欧狄沃是唯一在三个大型III期临床研究中证实鳞癌、非鳞癌及中国人群疗效与安全性的肿瘤免疫治疗药物，临床研究覆盖的患者也是最多的，同时欧狄沃也是目前在NSCLC免疫治疗研究中随访时间最长的PD-1抑制剂。CheckMate 003研究中，欧狄沃使得晚期NSCLC患者五年生存率由过去的不到5%提高到了16%，是化疗的3倍多，这个数据至今未被超越。2019年4月，BMS公司在AACR上公布了一项迄今为止最大规模的欧狄沃二线及以上治疗患者长期生存汇总分析结果，研究纳入了4项接受欧狄沃治疗的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究——CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017和CheckMate 057，结果表明所有接受欧狄沃治疗的患者4年总生存（OS）率为14%，晚期NSCLC患者获益显著。III期临床研究CheckMate 017和CheckMate 057研究OS探索性分析（以6个月为界）显示，欧狄沃治疗后完全缓解（CR）和部分缓解（PR）患者的4年OS率为58%，是多西他赛组的近5倍；而疾病稳定（SD）患者的4年OS率为19%，是多西他赛组的近10倍。

作为一种突破性治疗手段，肿瘤免疫治疗在医学界获得持续关注，热潮背后更需要对实践与发展进行理性、冷静的思考。为此，吴一龙教授就肺癌免疫治疗应密切关注的六大问题与大家展开深入的讨论。

吴一龙教授：目前，在二线治疗中，标准化疗失败且没有EGFR/ALK基因突变的患者，选择欧狄沃治疗无需进行PD-L1检测，这意味着即使是PD-L1阴性的患者也能从欧狄沃的治疗中获益，而选用帕博利珠单抗作为二线治疗则必须进行PD-L1检测且需为PD-L1阳性患者。

吴一龙教授：肿瘤治疗的目标是长期生存，虽然并不一定能使患者痊愈，但我们尽力做到“疾病控制”，这包括肿瘤完全消失、肿瘤缩小和肿瘤稳定（疾病稳定）三大类。相比“肿瘤缩小”，虽然“疾病稳定”患者获得长期生存的几率稍低，但已经比“肿瘤增大”的结果更好。目前，我们把“疾病控制”作为患者是否需要继续用药的评判标准。

吴一龙教授：目前，欧狄沃是在全球开展最多临床研究的免疫治疗药物，而且中国（CheckMate 078）及全球（CheckMate 017/057）的数据都非常一致，其疗效无明显的人种差异。CheckMate 017/057研究显示，无论是鳞癌还是非鳞癌的患者均能从欧狄沃中观察到OS获益。过去，靶向治疗针对的驱动基因主要集中在肺腺癌（非鳞癌）患者上，对鳞癌的疗效较差。然而，临床研究显示鳞癌患者对欧狄沃免疫治疗的疗效优异，而中国人群的鳞癌患者比例较西方人群高，在疗效上中国鳞癌患者人群应用欧狄沃治疗的中位OS比西方人群还要延长3个月，这3个月的延长具有十分重要的意义。在临床上，我们判断一个药物是否真正对患者有价值，其中主要一个指标就是考察其OS是否能延长3个月以上。而且这3个月的延长是总体人群的生存获益，其转化的临床获益的提高则远远不止3个月。因此，欧狄沃在中国鳞癌患者中的数据是极为优秀的，同时为鳞癌患者提供了新的治疗选择。

吴一龙教授：在免疫治疗过程中，很多患者与家属都困惑如何判断药物是否起效。在临床研究中，我们一般的科学标准是以开始免疫治疗前的肿瘤影像学结果作基线，在用药1~2周期（3~6周）后重新进行影像学评估，如果肿瘤缩小30%以上则称之为有效。然而，在免疫治疗的临床实践中，我们看到部分使用PD-1抑制剂治疗的患者在治疗初期，影像学检查可能显示肿块增大，但患者反馈症状改善，也没有出现病情加重和其他不良反应。因此，目前免疫治疗另一个重要指标是患者的体感状态，即症状改善情况。如果患者体感在用药后变好，大多数情况下患者能从免疫治疗中获益，此时不一定能观察到肿瘤的缩小，甚至会出现肿瘤略微增大（假性进展）。对于肿瘤略微增大的患者，我们需要持续密切追踪，因为假性进展持续一段时间后肿瘤会逐渐缩小。关于假性进展的判断，对于体感状态变好、肿瘤增大的患者，我们可以进行活检以进一步确认，如果活检组织显示并非肿瘤细胞而是淋巴细胞，则能判断为假性进展。

除了疗效，我们还非常关注安全性。接受欧狄沃治疗的患者约有1/4~1/3能达到长期生存，对于长期生存的患者，日后的生活质量是非常重要的，因此我们必须平衡疗效和安全性，而并非单纯地追求短期的疗效数据。另外，随着患者生存时间的延长，长期用药又会出现新的问题，医学的进步也正体现在不断解决新的问题。作为医生，我们在做决策时，不能只追求短期的最佳疗效，而要考虑到药物的毒性反应，患者长期用药后会否给日后的生活质量带来影响。

作为一种新型的治疗手段，肿瘤免疫治疗在作用机制、疗效评估和不良反应管理等方面均不同于传统治疗。相对化疗而言，免疫治疗不良反应发生率要低很多，且大多为轻中度，通过早期发现早期处理，绝大多数是可控的。

对于毒性的管理，基于最近的一些研究结果，我们非常希望能增加一些安全性的观察指标，例如免疫治疗可能会引起心脏毒性，我们是否能通过大数据的方法，找到从开始用药到出现心脏毒性的平均时间。

当临床医生掌握这些数据，就能对特定的毒副反应做好预判并及时采取治疗措施。很多毒副反应在初期都相对可控，随着病情加重会越来越难处理甚至会致命。因此，临床医生要善于从蛛丝马迹中发现问题并及时采取相应的措施。

吴一龙教授：所有药物都有其相应的适应证，而适应证的获批是经过长时间、严谨的临床研究评估分析的结果。所谓的规范化治疗，最直接的就是按照适应证用药。在前些年，免疫治疗刚刚面世，当时我认为从机制角度出发，凡是抑制PD-1/PD-L1的药物应该都是一样的。随着研究的不断深入，我们逐渐发现同样作用于PD-1/PD-L1的药物各自都有其不同之处。因此，我们在临床上必须严格按照适应证选择治疗，否则很可能会选错药物。

当然，这并不是完全绝对的。国家卫健委专门针对规范化合理用药出台了相关文件，其中有一类特殊情况，对于已在我国上市但尚未获批相关适应证的药物，如果在全球已获批，则允许在我国将该药物应用到相应适应证上，但对于在全球尚未获批的适应证，不能使用该药物治疗。